Híbridos de indol: nuevos agentes dirigidos a EGFR con propiedades antineoplásicas multifacéticas (2021-actualidad).

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una diana terapéutica validada para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y el cáncer colorrectal con mutaciones en EGFR; sin embargo, las mutaciones secundarias T790M/C797S y la amplificación del factor de transición mesenquimal-epitelial (MET) confieren una resistencia importante a los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) de EGFR de primera, segunda y tercera generación. Los híbridos de indoles integran núcleos de indoles (incluidos los azaindoles y los indoles fusionados) con diversos farmacóforos para lograr una unión en múltiples sitios dentro del bolsillo de unión al ATP de EGFR, lo que confiere una mayor selectividad hacia el EGFR mutado en comparación con los andamios de monoindoles. Esta revisión resume sistemáticamente los híbridos de EGFR basados en indoles que se han notificado desde 2021 hasta la fecha, clasificándolos en tres categorías: candidatos clínicos en fase I/II (1, 10), compuestos preclínicos líderes resistentes a C797S (11a, 14a, 34, 48a y 50a) y análogos estructuralmente diversificados con una permeabilidad favorable a través de la barrera hematoencefálica (BHE) y baja toxicidad sistémica. Los híbridos de indoles optimizados exhiben ventajas notables sobre los ITK comerciales, que incluyen una mayor afinidad de unión al EGFR mutado, perfiles farmacocinéticos optimizados, efectos fuera de la diana minimizados y la capacidad de suprimir las señales oncogénicas compensatorias.

Analizamos exhaustivamente sus modos de unión, las relaciones estructura-actividad (RSA), las actividades anticancerígenas in vitro/in vivo y las características farmacológicas, y resumimos las reglas críticas de optimización de sustituyentes para superar la resistencia. Este trabajo establece una base estructural sistemática para el desarrollo racional de inhibidores de EGFR de indoles de nueva generación contra las neoplasias refractarias impulsadas por EGFR.