El análisis genético de las vías de respuesta al daño del ADN revela una modulación divergente de la respuesta al bloqueo de PD-1 en el cáncer colorrectal.

Aunque los cánceres colorrectales MSI-H/dMMR y el subconjunto más raro con mutaciones patógenas en el dominio exonucleasa de POLE pueden beneficiarse del bloqueo de los puntos de control inmunitarios, el cáncer colorrectal MSS sigue siendo en gran medida resistente, lo que plantea la cuestión de si otros defectos en la respuesta al daño del ADN también pueden conferir sensibilidad a la inmunoterapia. Aquí, realizamos un cribado sistemático in vivo de genes de la respuesta al daño del ADN (DDR) alterados de forma recurrente para determinar si distintos defectos en la reparación modulan la respuesta al bloqueo de PD-1 en el cáncer colorrectal MSS. Utilizando un modelo murino editado genéticamente en ratones inmunocompetentes, descubrimos que las alteraciones de DDR produjeron resultados heterogéneos, lo que indica que las consecuencias inmunológicas de la deficiencia en la reparación del ADN pueden ser específicas de cada vía. La pérdida de Brca1, Brca2, Atm y Fanca mejoró la respuesta a la terapia anti-PD-1, mientras que la deficiencia de Atr y Msh6 se asoció con un beneficio limitado.

Los tumores deficientes en Brca1/2 mostraron las regresiones más fuertes, lo que apoya la relación entre la deficiencia central de la recombinación homóloga y el aumento de la sensibilidad inmunitaria. En una cohorte independiente de pacientes con cáncer colorrectal tratados con ICB del MSK-IMPACT Clinical Sequencing Cohort, las alteraciones de BRCA1 se asociaron con un mejor estado de supervivencia, mientras que las alteraciones de FANCA mostraron una tendencia similar. Dado que ATM es un objetivo terapéutico, evaluamos la inhibición farmacológica de ATM en el cáncer colorrectal MSS. La inhibición sostenida de ATM indujo programas transcripcionales relacionados con la inmunidad in vitro y, cuando se administró como pretratamiento in vivo, mejoró la actividad antitumoral del bloqueo de PD-1.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que las alteraciones seleccionadas de DDR pueden representar posibles biomarcadores de sensibilidad a la inmunoterapia, mientras que la inhibición de ATM puede proporcionar una estrategia de combinación racional para mejorar el bloqueo de PD-1 en el cáncer colorrectal MSS.