Bloqueo de la señalización oncogénica mutada de RAS: actualización de 2026.

Las proteínas RAS (HRAS, KRAS, NRAS) contribuyen a muchas vías de transducción de señales fisiológicas que intervienen en el crecimiento, la división y la supervivencia celular. Las proteínas RAS poseen actividad GTPasa. Estas proteínas alternan entre formas inactivas y activas; la conversión de RAS-GDP inactiva a RAS-GTP activa está facilitada por los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que activan el interruptor, y la actividad GTPasa intrínseca de RAS se acelera mediante las proteínas activadoras de GTPasa (GAP), que desactivan el interruptor. RAS es el componente aguas arriba de las cascadas de señalización RAS-RAF-MEK-ERK y PI3-quinasa-AKT.

Un quinto de todos los cánceres presenta mutaciones de RAS, y alrededor del 75% de ellos afectan a KRAS. Excepto por el sitio de unión a GTP/GDP, las proteínas RAS carecen de profundos recortes superficiales capaces de unirse a inhibidores de alta afinidad, lo que ha dificultado el desarrollo de antagonistas específicos. Las mutaciones de KRAS se producen con frecuencia en los cánceres de páncreas, pulmón y colon, que se encuentran entre los cánceres más mortales del mundo. Las mutaciones de RAS incluyen las de los codones 12 G12D/V/C/R, el codón 13 G13D y el codón 61 Q61R/K/L.

Los estudios realizados en los últimos 15 años han llevado al descubrimiento del llamado bolsillo RAS switch II. Sotorasib y adagrasib, que interactúan con este bolsillo y bloquean directamente la acción de KRAS tras la modificación covalente de KRAS C12, están aprobados por la FDA para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRASG12C. Daraxonrasib, que es un inhibidor indirecto de las isoformas de tipo salvaje y mutantes de H/K/NRAS, está aprobado por la FDA para el tratamiento de segunda línea de todos los cánceres de páncreas con mutación RAS. Daraxonrasib primero forma un complejo con la ciclofilina A (una proteína chaperona), que luego interactúa con RAS activa para bloquear la señalización de RAS.