Las células T reconocen neoantígenos específicos del tumor presentados por las moléculas del antígeno leucocitario humano (HLA) y pueden mediar una potente inmunidad antitumoral.
Sin embargo, la mayoría de los neoantígenos son específicos del paciente, lo que limita su amplia aplicabilidad terapéutica. KRAS G12V es una mutación oncogénica recurrente que se encuentra en múltiples tipos de cáncer y genera un neoantígeno compartido presentado por HLA-A*11:01. Buscamos desarrollar un anticuerpo bispecífico que active las células T y que se dirija a este neoantígeno compartido. Examinamos una biblioteca de presentación de fagos para identificar un fragmento de cadena variable único (scFv) que reconozca el complejo KRAS G12V/HLA-A*11:01.
Los scFv candidatos se caracterizaron mediante ELISA y citometría de flujo. Se generó una diabodía monocatenaria bispecífica que incorpora un scFv específico del neoantígeno y un dominio de unión anti-CD3, y se evaluó su capacidad para activar las células T de forma específica para el antígeno, producir citocinas y ejercer citotoxicidad utilizando células diana pulsadas con péptidos y líneas celulares de cáncer positivas para KRAS G12V. La actividad antitumoral y la seguridad se evaluaron en un modelo de xenoinjerto de ratón con células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Identificamos scFv2, que reconoció selectivamente el complejo KRAS G12V/HLA-A*11:01, al tiempo que discriminó el KRAS de tipo salvaje y otros péptidos mutantes de KRAS.
Cabe destacar que scFv2 también reconoció el complejo KRAS G12V/HLA-A*03:01. La diabodía monocatenaria bispecífica basada en scFv2 (scDb2) resultante indujo una robusta activación de las células T específica del antígeno, la liberación de citocinas y la citotoxicidad contra las células cancerosas positivas para KRAS G12V que expresan HLA-A*11:01 o HLA-A*03:01, lo que corresponde a una cobertura estimada de pacientes de aproximadamente el 5-6% en el cáncer de páncreas y aproximadamente el 2% en el cáncer colorrectal. scDb2 reconoció un neoantígeno procesado y presentado de forma endógena, medió la muerte de las células cancerosas y suprimió significativamente el crecimiento tumoral in vivo sin toxicidad evidente.
Estos hallazgos identifican un anticuerpo bispecífico que activa las células T y que es capaz de reconocer KRAS G12V presentado por HLA-A*11:01 y HLA-A*03:01, lo que proporciona un marco para ampliar las inmunoterapias dirigidas a neoantígenos en alelos HLA estrechamente relacionados, lo que podría ampliar la aplicabilidad en diversas poblaciones de pacientes.
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