Avances recientes en los inhibidores de KRAS(G12C) basados en estructuras de soporte: perspectivas sobre la relación estructura-actividad (SAR) y la evaluación biológica.

En la última década, el abordaje de las mutaciones del gen homólogo del oncogén del sarcoma viral de rata de Kirsten (KRAS) ha pasado de considerarse un objetivo farmacológico inabordable a convertirse en una estrategia terapéutica realista con el desarrollo de los inhibidores de KRASG12C. Esta mutación reemplaza la glicina por la cisteína en el codón 12, lo que reduce la actividad GTPasa al mantener la proteína en su estado activo unido a GTP. Este proceso activa las vías de señalización RAF-MEK-ERK y PI3K-AKT, y desempeña un papel crucial en la promoción de diversos procesos celulares, como la proliferación y supervivencia celular descontroladas en los cánceres, incluidos el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. En la presente revisión, se recopilan varios inhibidores de KRASG12C que se han notificado en los últimos cinco años, según su clase estructural, incluidos las quinazolinas, las pirimidinas, las pirido-pirimidinonas y las pirrol-pirimidinas, junto con los degradadores basados en PROTAC.

Entre estos, el compuesto 12 exhibió una fuerte actividad antiproliferativa contra la línea celular H358 mutada en KRASG12C, con un valor de IC50 de 7,6 nM. La presencia de un resto 2-fluorofenilo convirtió al compuesto 12 en el compuesto más activo. El compuesto 18 también se identificó como un degradador PROTAC altamente eficaz, con una IC50 = 0,045 μM (45 nM) en las células MIA PaCa-2. El análisis de la relación estructura-actividad (SAR) demostró que los grupos funcionales electrofílicos (restos de acrilamida) junto con los andamios heterocíclicos rígidos desempeñan un papel clave en el aumento de la potencia y la selectividad.

Además, se analizan los estudios de acoplamiento, las evaluaciones biológicas y los hallazgos in vivo para proporcionar una imagen más clara del potencial terapéutico de los diversos inhibidores de KRASG12C. En general, la presente revisión destaca los avances recientes en el desarrollo de inhibidores de KRASG12C para el tratamiento del cáncer.