La reprogramación metabólica mitocondrial mediante un conjugado de un antagonista de la glutamina que actúa como radio sensibilizador induce la piroptosis y la inmunidad antitumoral.

El metabolismo aberrante de la glutamina disminuye la eficacia de la radioterapia (RT) del cáncer al promover la reparación del ADN, aumentar el consumo de oxígeno e imponer un estrés metabólico que compromete la viabilidad y la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL). Aquí, presentamos una nanoplattaforma de marco metal-orgánico (MOF) monomolecular que regula el metabolismo y está enriquecida con mitocondrias, Hf-Ir/DON, construida mediante la incorporación del antagonista de la glutamina 6-diazo-5-oxo-l-norleucina (DON) en un MOF de hafnio-iridio (Hf-Ir) con el fin de potenciar la radiosensibilización e inhibir la glutaminólisis. Este diseño sensibiliza notablemente las células tumorales a la RT y, tras la irradiación con rayos X, permite una RT dirigida a las mitocondrias y una radioterapia dinámica con una acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) sustancialmente mayor. El estrés oxidativo resultante induce un daño extenso del ADN, disfunción mitocondrial y piroptosis de las células tumorales inmunogénicas.

Al mismo tiempo, Hf-Ir/DON alivia las limitaciones metabólicas de las células T activadas, preservando la viabilidad de los CTL y manteniendo las funciones efectoras y de memoria. En un modelo murino de cáncer de colon, la RT a baja dosis combinada con Hf-Ir/DON logró una inhibición del crecimiento tumoral superior al 95%.

Además, la combinación con la terapia anti-PD-L1 indujo la regresión de tumores bilaterales de cáncer de mama triple negativo y previno la metástasis pulmonar.

Estos resultados establecen una nanoplattaforma de MOF radiometabólica que potencia la RT al tiempo que promueve una inmunidad antitumoral duradera.