Efectos diferenciales del gen KRAS en la recurrencia de metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal de lado derecho -vs- lado izquierdo sometidas a ablación por radiofrecuencia.

Se ha recomendado la ablación por radiofrecuencia (RFA) como un tratamiento local fundamental para las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CLMs), especialmente en el manejo de pacientes con lesiones múltiples, bilobares o recurrentes[^[1]-^[4]]. La naturaleza mínimamente invasiva de la RFA permite preservar el volumen funcional del hígado y reduce el riesgo de insuficiencia hepática, lo que la convierte en una opción preferida para pacientes ancianos o aquellos con comorbilidades[^[5]]. La creciente evidencia de estudios clínicos respalda la seguridad y eficacia de la RFA en el manejo de CLM[^[6],^[7]]. En particular, un ensayo aleatorizado de fase II reciente demostró que la RFA mejoró significativamente la supervivencia global (OS) en pacientes con CLM no resecable[^[8]].

A pesar de estos avances, la recurrencia post-RFA sigue siendo un obstáculo importante para lograr un éxito terapéutico a largo plazo[^[9],^[10]]. Aunque los estudios han explorado la asociación entre el estado de KRAS y la recurrencia después de la resección de CLM, sus conclusiones son contradictorias[^[11]-^[14]]. En particular, las lesiones recurrentes después de la RFA pueden comprometer los tratamientos posteriores y afectar en última instancia los resultados de supervivencia[^[15]]. Estas observaciones en conjunto resaltan la necesidad de dilucidar la relación entre KRAS y la recurrencia, lo que podría mejorar la toma de decisiones clínicas a lo largo del proceso de tratamiento con RFA.

La complejidad de este problema se ve aún más agravada por la influencia de la ubicación del tumor primario. La creciente evidencia indica que la ubicación del tumor colorrectal primario afecta de forma independiente el pronóstico de CLM después de la RFA[^[16],^[17]]. En particular, la prevalencia de las mutaciones de KRAS es significativamente diferente: los tumores del lado derecho tienen tasas de mutación de KRAS más altas que sus contrapartes del lado izquierdo[^[18]]. Esta colinealidad entre la ubicación del tumor primario y el estado de KRAS crea un posible efecto de confusión, ya que ambos factores están asociados de forma independiente con el pronóstico[^[19]]. Estudios recientes han revelado que el valor pronóstico de las mutaciones de KRAS en pacientes con CLM que se someten a resección hepática varía según la ubicación del tumor primario[^[20],^[21]]. Además, se han observado respuestas diferenciales al tratamiento entre los tumores de tipo salvaje de KRAS de origen derecho e izquierdo[^[22],^[23]]. Estos hallazgos subrayan la importancia de tener en cuenta la ubicación del tumor primario al investigar los mecanismos de recurrencia relacionados con KRAS.

Para abordar estas lagunas en el conocimiento, el objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre las mutaciones de KRAS y la recurrencia post-RFA en pacientes con CLM, con una estratificación específica según la ubicación del tumor primario. Dilucidar esta relación puede proporcionar biomarcadores para la estratificación del riesgo e informar estrategias terapéuticas personalizadas para mejorar los resultados clínicos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Selección de pacientes

Se renunció a la necesidad de consentimiento informado debido al diseño retrospectivo del estudio, y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital. Entre enero de 2012 y diciembre de 2018, se incluyeron en nuestro estudio 164 pacientes consecutivos con resección quirúrgica del tumor primario y estado genético KRAS conocido que se sometieron a RFA percutánea de 325 CLMs. Los criterios de inclusión para este estudio fueron los siguientes: (1) resección quirúrgica de un tumor primario; (2) estado genético KRAS conocido; (3) diámetro de la metástasis ≥ 5 cm; y (4) metástasis extrahepáticas con control estable antes de la RFA. Los pacientes con registros médicos incompletos o una duración del seguimiento de < 3 meses fueron excluidos del estudio.

Técnicas de tratamiento con RFA

Antes de la RFA, se examinó a todos los pacientes mediante ecografía (US) y tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) con contraste para obtener datos de referencia. Los tratamientos se planificaron según el tamaño, la forma y el borde del tumor. El anestesiólogo realizó la anestesia local y la anestesia general. La anestesia local se indujo con 5-15 mL de lidocaína al 1% (Liduokayin; Yimin, Beijing, China), después de lo cual se colocó el electrodo de RFA cuando el paciente estaba consciente. Luego, se indujo la anestesia intravenosa general con 2,5-5,0 mg de midazolam (Roche; Basilea, Suiza) y 50-100 μg de fentanilo (Fentaini; Renfu, Yichang, China). Durante el procedimiento, se controlaron continuamente los signos vitales de los pacientes.

Los procedimientos de RFA fueron realizados por dos de cuatro radiólogos, con > 10 años de experiencia en procedimientos intervencionistas guiados por ecografía. Se utilizó la ecografía en tiempo real y la ecografía con contraste, si fue necesario, para dirigir, controlar y modificar la ablación. Si los tumores eran > 3 cm, se utilizaron ablaciones superpuestas para garantizar una zona de ablación suficiente[^[24]]. Los márgenes de ablación que cubrían > 0,5 cm más allá del tumor original, con la excepción de los tumores cercanos a estructuras importantes como el diafragma, el tracto gastrointestinal o la vesícula biliar, no tenían un margen de ablación suficiente alrededor de la lesión. Por lo tanto, se necesita un protocolo individualizado para los pacientes con CLM.

Los electrodos de ablación utilizados incluyeron electrodos multipolares (Celon Lab Power, Alemania), electrodos multitined RITA (RITA Medical Systems, Martinez, CA, Estados Unidos) y un sistema Valleylab (Tyco Health care, North Haven, CT, Estados Unidos). Se utilizaron sistemas de ecografía en tiempo real, como los sistemas de ecografía Aloka SSD-4000, SSD-5500, ?-10 (Tokio, Japón) y GE Logic-9 (CT), para el escaneo y la guía con sondas convexas de 3,5-5,0 MHz con dispositivos de guía de agujas. Después de la RFA, se realizó inmediatamente una ecografía con contraste para evaluar el tamaño del tumor ablatado y si la lesión objetivo estaba completamente cubierta.

Análisis del gen KRAS

Las mutaciones de KRAS se midieron mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa con fluorescencia. Un patólogo analizó las secciones teñidas con hematoxilina y eosina y extrajo el ADN de las muestras de tumores primarios resecados quirúrgicamente. La razón principal es que el estado de mutación de KRAS entre las lesiones primarias y metastásicas tiene una alta tasa de concordancia[^[25]]. Después de combinar los cebadores y sondas específicos con el ADN, la ADN polimerasa Taq utiliza el desoxinucleótido como sustrato para amplificar el gen de referencia interno y los genes mutantes en regiones específicas de los codones 12, 13 y 61 del gen KRAS in vitro. Los patólogos que realizaron los análisis del gen KRAS desconocían los resultados clínicos de los pacientes.

Seguimiento

Para evaluar la eficacia de la técnica, se realizó una TC con contraste 1 mes después de la RFA. Luego, se realizó un seguimiento de los pacientes mediante una ecografía con contraste abdominal y una TC/RM con contraste cada 2-3 meses durante los primeros 2 años y cada 4-6 meses en los años siguientes. Los radiólogos desconocían los datos clínicos para garantizar la evaluación del efecto del tratamiento.

La supervivencia global (OS)[^[26]] se calculó desde la fecha de la RFA hasta la fecha de fallecimiento o el último seguimiento. La progresión tumoral local (LTP)[^[26]] se midió desde la fecha de la RFA hasta la fecha en que aparecieron nuevas lesiones alrededor del sitio de ablación anterior o en el último seguimiento. La recurrencia intrahepática se midió desde la fecha de la ablación hasta la fecha de detección de nuevas lesiones hepáticas sin contacto con la zona de ablación anterior en el hígado o hasta la última fecha de seguimiento. La recurrencia extrahepática se midió desde la fecha de la ablación hasta la fecha de detección de nuevas lesiones extrahepáticas o hasta la última fecha de seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (RFS) se calculó desde el momento de la ablación hasta el momento de la recurrencia intra- o extrahepática o hasta la última fecha de seguimiento. El colon derecho se extendía desde el ciego hasta el colon transverso, mientras que el colon izquierdo se extendía desde la flexura esplénica hasta el recto.

Análisis estadístico

Se compararon las características clinicopatológicas, la LTP, la recurrencia intrahepática y extrahepática, la RFS y la OS de los pacientes en los dos grupos de genes KRAS. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se analizaron mediante la prueba de rangos de Wilcoxon o la prueba t de Student. Las tasas de RFS y OS se analizaron mediante modelos de regresión de Cox mediante análisis univariados y multivariados. Todos los datos se analizaron mediante el software SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos) y R versión 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Se consideró que un valor de p ≤ 0,05 era significativo.

La supervivencia global (SG) se calculó desde la fecha de la ablación por radiofrecuencia (ARF) hasta la fecha del fallecimiento o la última fecha de seguimiento. La progresión tumoral local (PTL) se midió desde la fecha de la ARF hasta la fecha en que aparecieron nuevas lesiones alrededor del sitio de ablación previo o en la última fecha de seguimiento. La recurrencia intrahepática se midió desde la fecha de la ablación hasta la fecha de detección de nuevas lesiones hepáticas sin contacto con la zona de ablación previa en el hígado o hasta la última fecha de seguimiento. La recurrencia extrahepática se midió desde la fecha de la ablación hasta la fecha de detección de nuevas lesiones extrahepáticas o hasta la última fecha de seguimiento. La supervivencia libre de recurrencia (SLR) se calculó desde el momento de la ablación hasta el momento de la recurrencia intra- o extrahepática o hasta la última fecha de seguimiento. El colon derecho se define desde el ciego hasta el colon transverso, mientras que el colon izquierdo se define desde la flexura esplénica hasta el recto.

Análisis estadístico

Se compararon las características clinicopatológicas, la PTL, la recurrencia intrahepática y extrahepática, la SLR y la SG de los pacientes en los dos grupos de genes KRAS. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se analizaron mediante la prueba de rangos de Wilcoxon o la prueba t de Student. Las tasas de SLR y SG se analizaron mediante modelos de regresión de Cox mediante análisis univariables y multivariables. Todos los datos se analizaron mediante el software SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos) y R versión 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Se consideró significativo un valor de P ≤ 0,05.

RESULTADOS

Características demográficas y clinicopatológicas

De los 164 pacientes (98 hombres y 66 mujeres; edad media: 58,0 ± 9,8 años, rango: 34-83 años) con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (MHC), 89 (54,3%) presentaban el gen KRAS en estado silvestre y 75 (45,7%) presentaban mutaciones en el gen KRAS. Se compararon las características basales de los pacientes en los grupos KRAS en estado silvestre y KRAS mutado antes de la ARF, y se muestran en la Tabla 1. La prevalencia de mutaciones en el gen KRAS en pacientes con cáncer colorrectal derecho (CCR) fue mayor que en pacientes con CCR izquierdo (66,7% frente a 41,6%, P = 0,017). No se observaron otras diferencias significativas en las características clínicas entre los dos grupos.

Eficacia de la técnica y PTL

Se analizaron un total de 325 lesiones de MHC (tamaño medio ± desviación estándar: 2,2 ± 1,0 cm, rango: 0,7-5,0 cm) en este estudio. La tasa de eficacia de la técnica fue del 98,8% (321/325). Entre los pacientes, el 22,0% (36/164) desarrollaron PTL; 23 de 75 pacientes (30,7%) en el grupo de mutaciones en el gen KRAS desarrollaron PTL, lo que fue significativamente mayor que en los pacientes con KRAS en estado silvestre (13/89, 14,6%) (P = 0,013). La incidencia acumulada a 3 años de PTL también fue significativamente mayor en el grupo de mutaciones en el gen KRAS (40,5% frente a 17,0%, P = 0,008). Las complicaciones mayores incluyeron absceso hepático (n = 1) e infección biliar aguda (n = 2). Todos los pacientes que recibieron tratamiento activo mejoraron. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento.

Correlación del gen KRAS y el sitio de recurrencia según la localización del tumor primario

En este estudio, 126 (76,8%) pacientes experimentaron recurrencia después de la ARF; 101 pacientes (61,6%) experimentaron recurrencia intrahepática y 88 (53,7%) experimentaron recurrencia extrahepática.

Un total de 47 (46,5%) de los 101 pacientes con recurrencia intrahepática presentaban el gen KRAS en estado silvestre, mientras que 54 (53,5%) presentaban mutaciones en el gen KRAS. Hubo una diferencia significativa entre los dos grupos (P = 0,012). En el grupo de CCR izquierdo, los pacientes con mutaciones en el gen KRAS presentaron una mayor recurrencia intrahepática que aquellos con KRAS en estado silvestre (77,2% frente a 52,5%, P = 0,003). Para el CCR derecho, no hubo diferencias claras en la incidencia de recurrencia intrahepática (P > 0,05) (Tabla 2).

Cuarenta y ocho de los 88 pacientes con recurrencia extrahepática presentaban el gen KRAS en estado silvestre, y 40 presentaban mutaciones en el gen KRAS (54,5% frente a 45,5%, P = 0,939). No hubo diferencias claras en la proporción de pacientes con recurrencia extrahepática independientemente del sitio primario (P > 0,05). La recurrencia extrahepática inicial se presentó como recurrencia en un solo sitio en el 89,8% (79/88) y como recurrencia en múltiples sitios en el 10,2% (9/88) de los pacientes. Las localizaciones iniciales de la recurrencia extrahepática después de la ARF fueron las siguientes: pulmones (n = 38, 48,1%), hueso (n = 11, 13,9%), diseminación peritoneal (n = 8, 10,1%), ovarios (n = 4, 5,1%), glándulas suprarrenales (n = 2, 2,5%), ganglios linfáticos (n = 15, 19,0%) y otros (n = 1, 1,3%) (Tabla 2). No se detectó ninguna diferencia significativa en el sitio de recurrencia inicial entre los grupos KRAS en estado silvestre y mutado, independientemente de la localización del tumor primario (P > 0,05) (Tabla 2).

Asociación entre el gen KRAS y la SLR

Las tasas de SLR intrahepática media a 1, 3 y 5 años fueron del 59,6%, 31,0% y 20,9%, respectivamente (media: 19 meses). La SLR intrahepática en el grupo KRAS en estado silvestre (media: 25 meses; SLR intrahepática a 3 años: 44,2%) fue mayor que en el grupo de mutaciones en el gen KRAS (media: 19 meses; SLR intrahepática a 3 años: 22,5%, P = 0,014). Entre los pacientes con CCR derecho, la SLR intrahepática en el grupo de mutaciones en el gen KRAS parecía ser consistente con los efectos observados en los pacientes con KRAS en estado silvestre (media: 13 frente a 15 meses; SLR intrahepática a 2 años: 44,4% frente a 38,4%, P = 0,950). Sin embargo, en el grupo de CCR izquierdo, la SLR intrahepática difería entre los pacientes con KRAS en estado silvestre (media: 25 meses y SLR intrahepática a 3 años: 44,1%) y los pacientes con mutaciones en el gen KRAS (media: 15 meses y SLR intrahepática a 3 años: 12,7%, P = 0,007) (Figura 1).

La SLR extrahepática no difería significativamente entre los grupos KRAS en estado silvestre y mutado (media: 26 meses frente a 22 meses; SLR extrahepática a 3 años: 42,7% frente a 32,8%, P = 0,663). Además, se observaron resultados similares para la SLR extrahepática entre los dos grupos independientemente de la localización de la lesión primaria (CCR izquierdo: media: 27 frente a 23 meses, P = 0,467; CCR derecho, media: 22 frente a 37 meses, P = 0,515).

La SLR en el grupo KRAS en estado silvestre fue mayor que en el grupo de mutaciones en el gen KRAS (media: 11 frente a 9 meses; SLR a 3 años: 28,0% frente a 2,7%, P = 0,012) para los pacientes con CCR izquierdo. Sin embargo, los dos grupos presentaron tasas de SLR similares para los pacientes con CCR derecho (P = 0,944) (Figura 2). Los análisis univariables y multivariables revelaron que la mutación en el gen KRAS y los ganglios linfáticos positivos fueron factores independientes asociados con una peor SLR (HR: 1,526, IC del 95%: 1,056-2,207, P = 0,025; HR: 1,602, IC del 95%: 1,008-2,54, P = 0,046) (Tabla 3).

Factores pronósticos para la SG

El período medio de seguimiento global fue de 42 meses. Los tiempos de seguimiento medios para los pacientes con genes KRAS en estado silvestre y mutados fueron de 40 meses y 51 meses, respectivamente (P = 0,099). Las tasas de SG a 1, 3, 5 y 7 años fueron del 89,9%, 52,0%, 16,0% y 16,0%, respectivamente, en el grupo KRAS en estado silvestre y del 81,3%, 35,2%, 10,3% y 5,2%, respectivamente, en el grupo de mutaciones en el gen KRAS (P = 0,012). El gen KRAS no tuvo impacto en la SG, independientemente del sitio del tumor primario (P > 0,05). El análisis multivariable reveló que un tumor primario en el colon derecho (HR: 2,234, IC del 95%: 1,298-3,845, P = 0,004), un tamaño tumoral ≥ 3 cm (HR: 1,829, IC del 95%: 1,124-2,972, P = 0,015) y metástasis extrahepáticas pre-ARF (HR: 1,700, IC del 95%: 1,113-2,598, P = 0,014) fueron factores de riesgo independientes para la SG en pacientes con MHC (Tabla 4).

La supervivencia libre de recurrencia (SLR) en el grupo con KRAS salvaje fue mayor que en el grupo con mutación KRAS (mediana: 11 vs 9 meses; SLR a 3 años: 28,0% vs 2,7%, P = 0,012) para pacientes con cáncer colorrectal (CCR) localizado en el lado izquierdo. Sin embargo, ambos grupos presentaron tasas de SLR similares para pacientes con CCR localizado en el lado derecho (P = 0,944) (Figura 2). Los análisis univariables y multivariables revelaron que la mutación KRAS y los ganglios linfáticos positivos fueron factores independientes asociados con una peor SLR (HR: 1,526, IC del 95%: 1,056-2,207, P = 0,025; HR: 1,602, IC del 95%: 1,008-2,54, P = 0,046) (Tabla 3).

Factores pronósticos para la supervivencia global (SG)

El período medio de seguimiento global fue de 42 meses. Los tiempos medios de seguimiento para los pacientes con genes KRAS salvajes y mutados fueron de 40 meses y 51 meses, respectivamente (P = 0,099). Las tasas de SG a 1, 3, 5 y 7 años fueron del 89,9%, 52,0%, 16,0% y 16,0%, respectivamente, en el grupo con KRAS salvaje, y del 81,3%, 35,2%, 10,3% y 5,2%, respectivamente, en el grupo con mutación KRAS (P = 0,012). El gen KRAS no tuvo impacto en la SG, independientemente de la localización del tumor primario (P > 0,05). El análisis multivariable reveló que un tumor primario localizado en el lado derecho (HR: 2,234, IC del 95%: 1,298-3,845, P = 0,004), un tamaño tumoral ≥ 3 cm (HR: 1,829, IC del 95%: 1,124-2,972, P = 0,015) y metástasis extrahepáticas pre-ablación por radiofrecuencia (HR: 1,700, IC del 95%: 1,113-2,598, P = 0,014) fueron factores de riesgo independientes para la SG en pacientes con metástasis hepáticas (CLM) (Tabla 4).

DISCUSIÓN

Este estudio demostró que el impacto pronóstico de las mutaciones KRAS en la recurrencia en pacientes con CLM después de la ablación por radiofrecuencia (RFA) difiere significativamente según la localización del tumor primario. Esta heterogeneidad espacial puede estar estrechamente relacionada con las diferencias en el origen embriológico entre los cánceres de colon del lado derecho (derivados del intestino medio) y del lado izquierdo (derivados del intestino posterior), que difieren fundamentalmente en los patrones de activación de las vías de carcinogénesis molecular y en los comportamientos biológicos metastásicos [^[27], ^[28]]. Cabe destacar que un metaanálisis de 66 estudios que incluyó a 1437846 pacientes con CCR reveló que los pacientes con cáncer de colon del lado izquierdo presentaban un riesgo de mortalidad significativamente menor que los pacientes con cáncer de colon del lado derecho (HR = 0,82, IC del 95%: 0,79-0,84; P < 0,001) [^[29]]. Esta evidencia apoya aún más la inclusión de la localización del tumor primario como un factor clave de estratificación en los análisis de subgrupos.

En el CCR del lado izquierdo, las mutaciones KRAS aumentan significativamente el riesgo de recurrencia, un fenómeno que está relacionado mecánicamente con: (1) una mayor desregulación de las principales vías génicas; (2) la regulación coordinada al alza/baja de los genes asociados con los eventos de hipo-/hipermetilación correspondientes; y (3) la sobreexpresión prominente de CDKN2A [^[30]], lo que contribuye colectivamente a la agresividad del tumor. En contraste, si bien el CCR del lado derecho tiene una prevalencia basal más alta de mutaciones KRAS que los tumores del lado izquierdo antes de la RFA, lo que es consistente con informes previos [^[18]], estos pacientes presentan tasas de recurrencia universalmente altas independientemente del estado de KRAS. Esta observación sugiere que la agresividad biológica intrínseca de los tumores del lado derecho puede superar la influencia pronóstica aislada de KRAS [^[31]].

Este estudio reveló una tasa de recurrencia del 76,8% en pacientes con CCR con metástasis hepáticas después de la RFA, lo que puede estar asociado con los siguientes mecanismos. Primero, si bien la RFA elimina eficazmente las lesiones detectables radiográficamente como terapia localizada, no erradica las micrometástasis ocultas preexistentes y las células tumorales circulantes, lo que conduce a la progresión tumoral residual. En segundo lugar, aunque la RFA activa las respuestas inmunitarias de las células T CD8+ sistémicas a través de la liberación de antígenos tumorales, también induce adaptaciones inmunosupresoras dentro del microambiente de la ablación, caracterizadas por la sobreexpresión de PD-L1 y la infiltración de células T reguladoras (Treg) [^[32]]. La evidencia emergente sugiere que la combinación de inhibidores de PD-1 mejora sinérgicamente la actividad antitumoral de las células T CD8+, mejorando significativamente el control de la enfermedad y los resultados de supervivencia [^[32]]. Por lo tanto, la integración de la RFA con los inhibidores de los puntos de control inmunitario puede lograr una eficacia terapéutica más sostenida.

Cabe destacar que este estudio no reveló una asociación significativa entre el estado de KRAS y el riesgo de recurrencia extrahepática, lo que contrasta con las conclusiones de los estudios de resección quirúrgica [^[11], ^[33], ^[34]]. Esta discrepancia puede deberse a la regulación microambiental específica de la RFA del comportamiento biológico del tumor. Además, las características biológicas inherentes del CCR del lado derecho pueden impulsar metástasis micrometastásicas más extensas en una etapa temprana, lo que podría enmascarar la señal pronóstica de KRAS. En consecuencia, la vigilancia de la recurrencia después de la RFA debe establecer criterios de estratificación distintos de los de los protocolos de resección quirúrgica. Recomendamos aumentar la frecuencia de la evaluación radiológica sistémica para los pacientes con CCR del lado derecho, independientemente de su estado de KRAS, durante el seguimiento posterior a la RFA.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, el diseño retrospectivo introduce sesgos de selección inherentes, particularmente con respecto a la asignación del tratamiento. En segundo lugar, la representación limitada del CCR del lado derecho (16,5% vs 83,5% del lado izquierdo) refleja tanto su menor incidencia como su biología agresiva, que a menudo impide la elegibilidad para la RFA, lo que es consistente con los datos epidemiológicos que informan una prevalencia del 18,1% del CCR del lado derecho [^[21]]. En tercer lugar, si bien no se analizaron las mutaciones BRAF/NRAS, su baja prevalencia (< 5% de incidencia en el CCR) probablemente afecte mínimamente a la generalizabilidad de los resultados. Estas limitaciones resaltan la necesidad de ensayos multicéntricos prospectivos que integren un perfil molecular completo para validar nuestros hallazgos.

CONCLUSIÓN

El estado de mutación KRAS tiene distintos efectos pronósticos sobre la SLR intrahepática después de la RFA para pacientes con CLM, con estratificación por la localización del tumor primario. En el CCR del lado izquierdo, las mutaciones KRAS predicen de forma independiente una menor SLR intrahepática, mientras que no están significativamente asociadas con la recurrencia intrahepática post-RFA en el CCR del lado derecho.