Estudio de fase I/II, el primero en humanos, de INCAGN01876, un agonista del receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides, en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

La agonización del receptor del factor de necrosis tumoral relacionado con el glucocorticoide (GITR) en las células T puede potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales frente a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios.

Este estudio de fase I/II, de escalada de dosis/expansión, y el primero en humanos, evaluó INCAGN01876, un anticuerpo monoclonal agonista humanizado dirigido al GITR, para tumores sólidos avanzados (NCT02697591). La dosis se escaló de 0,03 a 20 mg/kg cada 2 semanas; también se evaluaron dosis fijas de 400 mg cada 4 semanas y 300 mg cada 2 semanas. El objetivo primario fue la seguridad/tolerabilidad; los objetivos secundarios fueron la farmacocinética y la eficacia preliminar; y los objetivos exploratorios fueron la inmunogenicidad, la ocupación del GITR y la evaluación de biomarcadores inmunitarios. De los 100 pacientes incluidos [terapia previa con anti-PD-1/PD-L1, 47%; los tumores más comunes: colorrectal (19%) y melanoma (14%)], el 2% presentó una toxicidad limitante de la dosis (hipoxia de grado 4 y pleuritis de grado 3).

No se alcanzó la dosis máxima tolerada (DMT). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) se produjeron en el 69% de los pacientes, siendo los más frecuentes la fatiga (17%) y el prurito (14%); el 10% presentó EAR de grado ≥3, siendo la fatiga el más común (3%); y el 23% informó de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, siendo el prurito generalizado y la erupción cutánea generalizada los más frecuentes (7% cada uno). Las dosis ≥5 mg/kg cada 2 semanas resultaron en una ocupación completa del receptor en el punto más bajo. INCAGN01876 provocó cambios en los parámetros inmunitarios en algunos pacientes, incluida la depleción variable de células T reguladoras periféricas y la regulación al alza de las citocinas.

Dos pacientes lograron respuestas parciales confirmadas: una con carcinoma mucinoso apendicular y otra con melanoma previamente tratada con pembrolizumab y glembatumumab; el 36% de los pacientes presentó control de la enfermedad. INCAGN01876 se toleró generalmente bien; la fatiga fue el EAR más frecuente. INCAGN01876 provocó una depleción transitoria y variable de las células T reguladoras y una actividad antitumoral limitada. Los estudios futuros explorarán enfoques combinatorios.