El penfluridol potencia la inmunidad antitumoral en el cáncer colorrectal mediante la inducción de la degradación mediada por proteasomas de PD-L1 a través de la activación de AMPK.

El cáncer colorrectal (CRC) es una neoplasia prevalente y agresiva a nivel global, y los inhibidores de puntos de control inmunitario que se dirigen al eje PD-1/PD-L1 se han convertido en uno de los estrategias efectivas para el tratamiento de esta enfermedad. Aquí descubrimos penfluridol (PFD), un medicamento antipsicótico, como un nuevo modulador de este camino del punto de control inmunitario. En primer lugar, confirmamos la eficacia anti-tumoral del PFD en células CRC mediante una serie de experimentos in vitro. A continuación, encontramos que el PFD promovió la degradación ubiquitin-proteasoma de PD-L1 para reducir la expresión de PD-L1 en la superficie celular, lo que resultó en un aumento del efecto letal de las células T sobre las células cancerosas.

Investigaciones mecanísticas adicionales revelaron que el PFD activó la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) para facilitar la degradación de PD-L1.

Además, demostramos que el PFD tuvo un efecto sinérgico anti-tumoral con anticuerpos anti-PD-1 utilizando un modelo de ratón portador de tumor MC38. En comparación con la monoterapia, la terapia combinada de PFD y anticuerpos anti-PD-1 causó una mejora pronunciada en las respuestas inmunitarias anti-tumorales al aumentar la infiltración tanto de células T CD8+ como de células T CD4+, con excelente biocompatibilidad.

Por lo tanto, nuestros hallazgos ofrecen evidencia convincente para apoyar los roles anti-tumoral e inmunomoduladores del PFD en CRC, destacando el potencial de la reutilización del PFD para mejorar la respuesta anti-tumoral a los bloqueos de puntos de control inmunitario (ICBs).