Identificación de derivados de pirazolo-piperidinona que se dirigen a la interfaz 3 de YAP-TEAD como agentes anticancerígenos mediante el uso integrado de cribado virtual y proteómica por espectrometría de masas.

La actividad transcripcional de TEAD4 (proteínas del dominio de mejora transcripcional), uno de los efectores finales de la vía Hippo, puede estar desregulada o mutada en el cáncer. En consecuencia, el abordaje de la interacción entre TEAD y su coactivador YAP (proteína asociada a Yes) para interrumpir el heterodímero YAP:TEAD (Y:T) ha surgido como una prometedora estrategia antitumoral.

Por lo tanto, en este estudio, nuestro objetivo fue identificar nuevos andamios que se dirijan a la superficie de la Interfaz 3 de TEAD como agentes anticancerígenos eficaces contra el cáncer colorrectal y el cáncer de ovario. Mediante el uso de cribado virtual, dinámica molecular, predicción computacional de ADME-T y síntesis química, identificamos inicialmente nuevos compuestos de pirazolo-piperidinona que exhiben afinidades de unión (Kd) entre 0,6 y 10 μM hacia la Interfaz 3 de TEAD4 en un ensayo de anisotropía de fluorescencia, siendo 6a el compuesto principal inicial para una biblioteca de 20 compuestos. Algunos de ellos demostraron una actividad antiproductiva celular eficaz y bien caracterizada contra las células cancerosas HCT116 y A2780. Demostraron eficacia contra las células cancerosas colorrectales resistentes al candidato clínico dependiente de KRAS, IAG933, y confirmaron la capacidad de inhibir la expresión de los genes diana de TEAD4.

La proteómica basada en espectrometría de masas de las células HCT116 tratadas con verteporfina y análogos de 6a reveló una modulación del proteoma consistente con un mecanismo de acción anti-TEAD, revelando la regulación a la baja de CTGF y TGF-1. El análisis bioinformático de las vías metabólicas diferenció aún más el mecanismo de acción de los análogos de 6a de la verteporfina, un modulador indirecto conocido del complejo Y:T.

Estos hallazgos establecen la clase de pirazolo-piperidinona como nuevos disruptores de Y:T y proporcionan información sobre su impacto metabólico en los efectores posteriores, ofreciendo un marco valioso para la futura optimización de compuestos principales y los estudios del mecanismo de acción.