Aunque la sobreexpresión de HER2 se observa solo en el 2%-3% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR), su amplificación puede funcionar como un mecanismo compensatorio que impulsa la resistencia del CCR a la terapia dirigida. Se ha informado que la 1,2,3,4,6-penta-O-galoil- -d-glucosa (PGG) posee actividades antitumorales y antimetaestásicas en el CCR. No obstante, las dianas moleculares a través de las cuales la PGG ejerce sus efectos en el CCR siguen sin estar claras.
El presente estudio tuvo como objetivo evaluar el papel de HER2 como una posible diana molecular de la PGG en el CCR. Se empleó la cromatografía líquida de ultra alto rendimiento-espectrometría de masas (UPLC-MS) para determinar la captación celular de la PGG en las células HCT116. Se predijeron posibles dianas de la PGG utilizando las plataformas STITCH y de entorno operativo molecular. Se realizaron ensayos de rescate funcional con lapatinib, un inhibidor de HER2.
Se validaron las interacciones directas entre la PGG y HER2 mediante ensayos de estabilidad y cambio térmico de afinidad por fármacos. Se examinaron los efectos de la señalización descendente mediante la evaluación de la expresión de HER2 y su vía descendente mediante Western blot. El análisis mediante UPLC-MS confirmó la acumulación de PGG (204,5 ± 19,1 ng) en las células HCT116 después de un tratamiento con 40 µM de PGG durante 12 horas. Las predicciones computacionales sugirieron que ErbB2 (HER2) podría ser una posible diana de unión.
Los experimentos de rescate mostraron que la combinación de lapatinib y PGG no redujo aún más la viabilidad celular en comparación con el lapatinib solo, lo que implica que HER2 es una diana molecular de la PGG. Tanto los ensayos de estabilidad de afinidad por fármacos como los ensayos de cambio térmico verificaron que la PGG protege a HER2 de la degradación inducida por la pronasa y mejora su estabilidad ante el estrés térmico, lo que indica una unión directa. A nivel mecanístico, la PGG suprimió la expresión de HER2 e inhibió la vía PI3K-Akt-mTOR, una vía descendente canónica de HER2. Nuestros hallazgos proporcionan una sólida base preclínica para futuros ensayos clínicos de la PGG como fármaco dirigido a HER2 en el CCR y destacan su considerable potencial como una nueva terapia para el tratamiento del CCR.
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