El cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, con pocas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad metastásica. Las células natural killer (NK) modificadas con receptores de antígeno quiméricos (CAR) representan un nuevo enfoque inmunoterapéutico con potenciales ventajas en seguridad y aplicabilidad allogénica. Este es un ensayo clínico fase I multi-bras (NCT05213195) que evalúa la seguridad y factibilidad de células CAR-NK basadas en NKG2D que expresan IL-15 membrana-unida (mbIL-15) en CRC avanzado. Aquí, reportamos los resultados de la etapa de expansión del cohorte de este ensayo.
En total, seis pacientes fuertemente previamente tratados fueron reclutados y recibieron quimioterapia para linfodepleción seguida por cuatro infusiones de células CAR-NK en 2 semanas. Dos cohortes se diseñaron para evaluar rutas de infusión extendidas y combinación con anticuerpos anti-PD-1. El tratamiento con CAR-NK fue bien tolerado, sin muertes relacionadas con el tratamiento ni toxicidades no hematológicas graves. Los eventos adversos comunes incluyeron síndrome reversible de liberación citocinótica (CRS) y síntomas gastrointestinales leves.
Notablemente, se observaron beneficios clínicos potenciales en pacientes que recibieron células CAR-NK en combinación con terapia anti-PD-1, incluyendo un paciente que logró enfermedad estable (SD) y otros dos que experimentaron supervivencia general prolongada superando los 700 días, sugiriendo un efecto sinérgico potencial. Mientras tanto, las células CAR-NK fueron detectables en sangre periférica dentro de dos semanas después de la infusión. Y la combinación con el bloqueo del PD-1 estuvo asociada con niveles pico sustancialmente aumentados de transgén CAR en comparación con la monoterapia (mediana de copias de CAR, 45,593 versus 1001). La terapia con células CAR-NK basadas en NKG2D, sola o combinada con el bloqueo del PD-1, demostró un perfil de seguridad favorable y beneficios clínicos potenciales en CRC avanzado, lo que justifica una investigación adicional en cohortes más grandes.
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