Inhibidores Dúplex de KRASG12D y HSP90 Son Efectivos contra la Resistencia a los Inhibidores de KRASG12D.

KRAS G12D es una mutación de conductor oncogénico común en diversos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón no pequeño célula, cáncer colorrectal y cáncer pancreático. Los inhibidores de KRASG12D han avanzado recientemente a ensayos clínicos pero probablemente enfrentarán resistencia innata o adquirida similar a la observada para los inhibidores de KRASG12C, como la activación de kinasa receptora tirosina, independencia de KRAS y reactivación del señalamiento RAS-MAPK.

Este estudio investiga inhibidores pequeñomoleculares heterobifuncionales duales que simultáneamente objetan tanto a KRASG12D como al quaperón proteico HSP90 en líneas celulares de cáncer mutadas por KRASG12D y organoides derivados del paciente. Nuestros hallazgos revelan que la eficacia del inhibidor clínico de KRASG12D MRTX1133 varía, con resistencia notable observada en algunos modelos celulares y de organoides. En contraste, los inhibidores duales de KRASG12D-HSP90 se encontraron que muestran efectividad superior ampliamente para inducir apoptosis, reducir la viabilidad celular y suprimir las vías de señalización clave downstream como AKT y ERK1/2 en modelos resistentes a MRTX1133. La razón para objetar HSP90, que es preferentemente activado en células cancerosas, junto con KRASG12D surge del poder de la inhibición de HSP90 para desestabilizar proteínas cliente sustrato esenciales para la supervivencia celular cancerosa y también implicadas en resistencia a los inhibidores de KRAS.

Este enfoque de doble-inhibidor presenta una prometedora nueva estrategia para combatir la resistencia de novo y adquirida en cánceres mutados por KRASG12D y potencialmente abre camino hacia mejores resultados clínicos al abordar las complejas mecanismos moleculares subyacentes a la evolución celular cancerosa que permite resistencia a los inhibidores convencionales.