Objetivo: Los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con mutación en KRAS presentan con frecuencia resistencia a la quimioterapia convencional y a las terapias dirigidas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Este estudio investiga el papel del factor de transcripción KLF5 en la mediación de la proliferación y la resistencia a la quimioterapia en el CCR con mutación en KRAS, con el objetivo de identificar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar los resultados del tratamiento. Métodos: Analizamos la asociación entre la expresión de KLF5, el estado de mutación de KRAS y el pronóstico del paciente utilizando microarreglos de tejido de CCR y conjuntos de datos públicos. Se comparó la capacidad proliferativa y la sensibilidad a oxaliplatino entre los organoides derivados de pacientes con mutación en KRAS y los de tipo salvaje. Se empleó la secuenciación de ARN y la secuenciación CUT&Tag para evaluar la accesibilidad de la cromatina mediada por KLF5 y la regulación transcripcional posterior en las células de CCR con mutación en KRAS.
Se realizaron estudios funcionales in vitro e in vivo utilizando tres pares de líneas celulares de CCR con mutación en KRAS (con inhibición o sobreexpresión de KLF5) para evaluar el impacto de KLF5 en la proliferación, la progresión del ciclo celular, la capacidad de formación de células madre y la respuesta a oxaliplatino. Resultados: El CCR con mutación en KRAS demostró una mayor capacidad proliferativa y resistencia a oxaliplatino, acompañado de una sobreexpresión de KLF5. En las células de CCR con mutación en KRAS, KLF5 promovió la accesibilidad de la cromatina para iniciar programas de transcripción posteriores que regulan la progresión del ciclo celular, la resistencia a los fármacos a base de platino y la apoptosis. Mecánicamente, KLF5 induce la resistencia a oxaliplatino al promover la proliferación a través de la sobreexpresión del eje CDK4/6-Ciclina D1, mejorando la capacidad de formación de células madre a través de LGR5 y Nanog, y activando la vía de señalización antiapoptótica dependiente de XIAP/Bcl-2.
Los experimentos in vivo confirmaron además que los tumores de CCR con mutación en KRAS que sobreexpresan KLF5 exhibieron un crecimiento acelerado y una menor sensibilidad a oxaliplatino. Conclusión: Este estudio revela que la elevación anormal de KLF5 promueve la proliferación y la resistencia a la quimioterapia en el CCR con mutación en KRAS. El tratamiento dirigido a KLF5 representa una estrategia prometedora para mejorar la respuesta a la quimioterapia en este subtipo agresivo de CCR, lo que ofrece una base para la traslación clínica.
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