Análisis de la farmacocinética y la biodistribución preclínicas de OxaliTEX, un profármaco de oxaliplatino basado en platino(IV), y su importancia en la respuesta antitumoral.

OxaliTEX (NOVO-111) es un nuevo complejo de texafirina-platino(IV) de gadolinio(III) que se encuentra en desarrollo para ensayos clínicos. Se diseñó como un profármaco de oxaliplatino (oxalato de 1,2-diaminociclohexano-platino(II)) unido a una fracción de texafirina con afinidad por el tumor para mejorar la administración del fármaco al tumor.

Sin embargo, OxaliTEX no solo resultó más eficaz como agente antitumoral, sino que también fue mejor tolerado en ratones. Para comprender este mayor índice terapéutico y avanzar en su desarrollo preclínico, se realizaron estudios para analizar su farmacocinética plasmática, su distribución en el tumor y los tejidos normales, y su farmacodinámica de la vía molecular p53/p21. Ratones nude, con o sin un xenoinjerto subcutáneo de cáncer colorrectal HCT-116 que alberga una mutación KRASG13D fenotípicamente agresiva, recibieron por vía intravenosa una dosis máxima tolerada (DMT) de oxaliplatino (4 mg/kg) o una dosis equimolar (17 mg/kg) o 3 veces mayor (50 mg/kg; >DMT) de oxaliTEX, y se tomaron muestras de tejido para análisis de platino (Pt) e inmunoblot. El Pt de oxaliTEX se redujo rápidamente al estado activado de Pt(II), y aproximadamente el 97% del Pt total se unió de forma irreversible a las proteínas plasmáticas en 2 horas.

Sin embargo, una pequeña fracción que representa el Pt libre (no unido) en el plasma disminuyó lentamente con una vida media de 11,4 horas. Los estudios de distribución identificaron de forma consistente niveles más altos de Pt (de 1,5 a aproximadamente 7 veces) con oxaliTEX (17 mg/kg) en el plasma, el hígado, el riñón, el corazón, el ovario y los testículos que con una dosis equimolar de oxaliplatino, mientras que la diferencia en el tumor y el íleon fue insignificante.

Por lo tanto, las especies reactivas de Pt(II) resultantes de oxaliTEX no necesariamente provienen de oxaliplatino como el producto intermedio previsto. Con la dosis de oxaliTEX acercándose a la DMT (50 mg/kg), se observó el aumento esperado de 3 veces en los niveles de Pt en el íleon, pero los niveles de Pt en el tumor aumentaron >5 veces. Este aumento desproporcionado en los niveles del tumor es consistente con el diseño de oxaliTEX, que indujo una mayor inhibición del crecimiento del xenoinjerto HCT-116 que una dosis equitolerada de oxaliplatino.

Sin embargo, la vía p53/p21, como biomarcador farmacodinámico, se reguló al alza a un nivel similar en el tumor con ambos fármacos a las DMT. Esto sugiere que otros factores, como la fase terminal lenta del plasma de las especies de Pt(II) libres de oxaliTEX que prolonga la exposición a bajas concentraciones de fármaco, pueden contribuir a la favorable actividad antitumoral in vivo y al índice terapéutico del conjugado. Estas características demuestran la superioridad de oxaliTEX y generan mucho optimismo para su éxito en futuros ensayos clínicos.