Efecto de la quimioterapia en las mutaciones pasajeras en cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer colorrectal metastásico (mCRC), especialmente los casos estables de microsatélites (MSS), a menudo presenta una respuesta limitada a la inmunoterapia, dejando la quimioterapia como la opción principal de tratamiento. Aunque la quimioterapia se dirige eficazmente a las células tumorales, su impacto en el paisaje mutacional más amplio, incluyendo mutaciones pasajeras en grandes genes como Titin (TTN), permanece poco comprendido. Las mutaciones pasajeras, tradicionalmente consideradas biológicamente inertes, pueden reflejar la carga mutacional tumoral (TMB) e influir en los resultados del tratamiento. En nuestro estudio que involucra secuenciación exómica completa de muestras tumorales primarias y metastásicas emparejadas de 22 pacientes con mCRC, se observaron consistentemente mutaciones recurrentes dirigentes en APC, KRAS y TP53.

Sin embargo, las mutaciones pasajeras en grandes genes, particularmente TTN, estuvieron notablemente enriquecidas en especímenes quimioinexibles y asociadas con una mayor TMB. Las muestras tratadas con quimioterapia exhibieron una reducción significativa de estas mutaciones, sugiriendo un desplazamiento selectivo de subclones hipermutados. Nuestros hallazgos demuestran que la quimioterapia puede reducir selectivamente las mutaciones pasajeras en mCRC, potencialmente influenciando la persistencia de subclones hipermutados. Esto destaca el papel potencial de los patrones de mutaciones pasajeras y TMB como biomarcadores para la respuesta al tratamiento y plantea la hipótesis de que podrían ayudar a guiar las consideraciones de inmunoterapia para pacientes con MSS mCRC.