Un metanálisis de neoepitopios validados experimentalmente: patrones, sesgos y oportunidades.

Las células cancerosas albergan mutaciones somáticas que generan secuencias de aminoácidos nuevas ausentes en el proteoma autóctono. Estos péptidos derivados de mutación específicos del cáncer se definen como "neo-péptidos". Los neo-péptidos que evocan respuestas inmunitarias, es decir, los neo-péptidos inmunogénicos, se definen como "neo-epítopos". Dada su relevancia para la inmunoterapia del cáncer, realizamos un meta-análisis para examinar cómo las evidencias experimentales informan nuestra comprensión de los neo-epítopos.

Nuestro estudio es el más grande reportado hasta la fecha. Usando la base de datos y recurso de análisis de epitopos del cáncer (CEDAR), analizamos más de 16,000 neo-péptidos probados en más de 20,000 ensayos con células T a través de 180 estudios.

Encontramos que las frecuencias de los epítopos neo-validados variaron según los tipos de cáncer, con las tasas más altas en piel y pulmón y las más bajas en el cáncer colorrectal. Los neo-epítopos estaban enriquecidos en genes conductores como TP53 y KRAS.

Sin embargo, la frecuencia de pruebas se correlacionó con la prevalencia de mutaciones, revelando una tendencia hacia las mutaciones recurrentes. A pesar de la alta similitud secuencial entre los miembros de la familia RAS, el superposición de epítopos neo-validados fue mínima, desafiando las estrategias pan-RAS. Los epítopos neo-compartidos a través de tipos de cáncer son raros, con solo 16 validados en más de un tipo de cáncer. Mientras que la mayoría de los ensayos involucraron HLA clase I, las alelos de clase II presentaron una proporción mayor de epítopos neo-validados.

Alelos específicos, incluyendo HLA-B*40:01 y HLA-DRB1*11:01, estaban enriquecidos para neo-epítopos, mientras que otros, como HLA-A*02:01, estaban enriquecidos para péptidos neo-no inmunogénicos. Finalmente, las sustituciones de aminoácidos que alteraron hidrofobicidad o carga fueron más comunes en los neo-epítopos. Juntos, estos hallazgos definen características clave de los neo-epítopos, exponen sesgos metodológicos y biológicos en la literatura y destacan oportunidades para mejorar la selección y priorización de los neo-epítopos para la inmunoterapia del cáncer.