Inhibidores pan-ERBB sinergizan con inhibidores de KRAS en cáncer rectal.

Los inhibidores emergentes de RAS muestran promesa en el tratamiento de malignidades mutadas en KRAS, pero las mecanismos de resistencia limitan su eficacia clínica. Dado los hallazgos clínicos recientes que asocian las mutaciones de KRAS con una respuesta reducida al tratamiento neoadyuvante en cáncer rectal (RC), nos propusimos investigar su impacto en los resultados del tratamiento y explorar estrategias terapéuticas potenciales. Realizamos un análisis retrospectivo de 390 pacientes con cáncer rectal para evaluar la asociación de las mutaciones de KRAS con la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la respuesta al tratamiento. Evaluamos la eficacia de los inhibidores de KRAS en líneas celulares de cáncer rectal, organoides derivados del paciente (PDOs) y líneas celulares derivadas del paciente (PDCLs), y exploramos mecanismos adaptativos de resistencia mediante el perfilamiento transcriptómico y experimentos de screening no sesgados de fármacos.

La mutación KRAS se asoció con una DFS reducida y los RC que llevaban las mutaciones G12C y G12V tuvieron respuestas patológicas completas menos frecuentes a los tratamientos neoadyuvantes. Las células de RC mutadas en KRAS demostraron resistencia adaptativa a los inhibidores de KRAS, caracterizada por la restauración transcriptómica de vías oncogénicas, incluyendo MYC y E2F, y la upregulación de la expresión ERBB2/3. Consistentemente, el screening de fármacos identificó a los inhibidores de la familia EGFR como compañeros combinacionales potentes, efectivamente superando la tolerancia a los inhibidores de KRAS al inducir apoptosis. En modelos derivados del paciente, el inhibidor pan-RAS RMC-6236 en combinación con inhibidores de EGFR demostró efectos sinérgicos significativos y previno el crecimiento prolongado de células tumorales.

Nuestros hallazgos señalan el impacto negativo de las mutaciones KRAS, particularmente G12C y G12V, en los resultados del tratamiento del RC. La resistencia adaptativa mediante la upregulación de genes ERBB limita la eficacia de los inhibidores de KRAS. Combinarlos con inhibidores pan-ERBB potencia los efectos antitumorales en modelos celulares derivados del paciente de cáncer rectal, mostrando su potencial como alternativa a la combinación con anticuerpos anti-EGFR.