El oncogénico KRAS causa que el microambiente tumoral supresor de la inmunidad (TME) disminuya la respuesta terapéutica a la radioterapia (RT) y está asociado con malos resultados. En este estudio, observamos que la fosforilación constitutiva del proteína relacionada con dinamina 1 (DRP1) por KRAS oncogénico resultó en una disminución del contenido de ADN mitocondrial (mtDNA), lo que llevó a una atenuación de la secreción de tipo I IFN inducida por radioterapia mediante el cGAS/STING. El objetivo de la fosforilación de DRP1 aumentó la liberación citosólica de mtDNA para promover la activación del cGAS/STING en respuesta a la radioterapia. La interrupción del señalamiento cGAS-STING limitó el efecto inmunoprotector del objetivo DRP1 sobre la producción de tipo I IFN y la capacidad de asesinato celular T.
El objetivo de DRP1 aumentó la respuesta terapéutica e indujo una inmunidad antitumoral sistémica, acompañada por un aumento en el señalamiento de tipo I IFN y la infiltración intratumoral de células inmunes en respuesta a la radioterapia. Notablemente, los efectos inmunoprotectores de la inhibición de DRP1 fueron limitados por el bloqueo del receptor de interferón.
Además, el objetivo dual de DRP1 y MEK significativamente mejoró la respuesta terapéutica a RT en un modelo de CRC impulsado por KRASG12D, proporcionando su relevancia clínica para objetivos pacientes con CRC impulsados por KRASG12D indruggable. En conjunto, estos hallazgos revelan que la disminución mediada por fosforilación de DRP1 del mtDNA es un supresor de inmunidad antitumoral, sugiriendo que el objetivo de DRP1 podría ser utilizado para aumentar la inmunogenicidad tumoral y mejorar la respuesta a la radioterapia, especialmente en pacientes con CRC impulsados por KRAS oncogénico.
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