Actividad de inhibidores directos de KRAS(G12C) en modelos preclínicos de cáncer pediátrico.

Enfoques que implican el objetivo directo de RAS son una aproximación prometedora para el tratamiento de malignidades alteradas por RAS. Recientemente, varios grupos han desarrollado agentes específicos de mutaciones como sotorasib y adagrasib, los cuales objetan directamente a KRAS mediante la modificación covalente de KRAS(G12C). KRAS es comúnmente alterado en malignidades adultas, tales como adenocarcinomas del pulmón, pancreático y colorrectal, pero es menos comúnmente alterado en cánceres pediátricos.

Sin embargo, se han observado raros tumores sólidos pediátricos que contienen K-, H- o NRAS(G12C), incluyendo sarcomas de rabeomioso y neuroblastomas así como leucemias. La eficacia de inhibidores de KRAS(G12C) en malignidades pediátricas es desconocida actualmente, y la capacidad de estos medicamentos para modificar H- o NRAS(G12C) no ha sido completamente caracterizada. Aquí mostramos que sotorasib, adagrasib y el inhibidor RAS-ON RMC-6291 son efectivos en una línea celular de neuroblastoma alterada por KRAS(G12C). Demostramos además que sotorasib y adagrasib inhibieron la intercambio de nucleótido guanina mediado por SOS en H- o NRAS(G12C).

Sotorasib y RMC-6291 disminuyeron la fosforilación de ERK en células que expresan H-, K- o NRAS(G12C). Importante, sotorasib también disminuyó la fosforilación de ERK en un modelo xenogénico de línea celular alterada por NRAS(G12C); sin embargo, este tratamiento no prolongó la supervivencia como agente único.

Estos resultados sugieren que combinaciones de agentes dirigidos que incluyen sotorasib pueden ser requeridas para beneficio clínico en pacientes pediátricos con malignidades alteradas por H- o NRAS(G12C) además de aquellas con malignidades alteradas por KRAS(G12C).