SRC en el cruce de la resistencia a los inhibidores de KRAS: Mecanismos y oportunidades terapéuticas.

Las mutaciones de Kirsten rat sarcoma (KRAS) son entre los conductores oncogénicos más comunes en cánceres humanos, especialmente en cáncer de pulmón no pequeño célula (NSCLC), cáncer colorrectal (CRC) y adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). El desarrollo de inhibidores alélicos específicos de KRAS, en particular aquellos que se dirigen a la variante KRASG12C, representa un logro significativo en oncología precisa.

Sin embargo, su beneficio terapéutico es a menudo transitorio, ya que las tumores desarrollan rápidamente mecanismos de resistencia aparentemente heterogéneos. Crecientes evidencias implican SRC, una tirosina quinasa no receptora frecuentemente hiperactivada en cánceres mutantes KRAS, como un regulador central de la resistencia. Esta revisión integra la evidencia actual que respalda el papel de SRC en mediar diversas vías de resistencia, incluyendo la reactivación del camino mitógeno activado por proteínas (MAPK), la reprogramación transcripcional/epigenética, la adaptación metabólica, la resistencia a múltiples medicamentos, el evasión de muerte celular y la remodelación del microambiente tumoral. También examinamos críticamente las limitaciones de los inhibidores generacionales tempranos de SRC en tumores sólidos e iluminamos vías terapéuticas emergentes como inhibidores de próxima generación, degradadores de proteolisis-targeting chimera (PROTAC) y estrategias combinadas guiadas por biomarcadores.

Conectando las perspectivas moleculares con hallazgos preclínicos y clínicos, esta revisión posiciona a SRC como una vulnerabilidad terapéuticamente accionable en cánceres impulsados por KRAS y traza un marco de traducción para superar la resistencia al medicamento.