[Avances en cáncer colorrectal avanzado mutante de KRAS G12C: desde mecanismos hasta la práctica clínica].

Las mutaciones de KRAS son los principales conductores oncogénicos en el cáncer colorrectal (CRC), ocurriendo en un 35%-49% de los casos; de los cuales entre el 3%-4% involucran subtipos KRAS G12C, caracterizados por una sustitución de glicina a cisteína en el codón 12. Esta variante está asociada con una respuesta pobre al tratamiento y una supervivencia general reducida. Los recientes ensayos fase I/II de inhibidores de KRAS G12C han mostrado resultados prometedores, y el estudio fase III CodeBreaK 300 confirmó que la combinación de sotorasib con panitumumab mejoró significativamente la eficacia en comparación con el tratamiento estándar, estableciendo una nueva opción terapéutica para CRC metastásico mutante KRAS G12C.

Sin embargo, inevitablemente se desarrolla resistencia a los medicamentos, impulsada por mecanismos como la activación de vías de señalización en retroalimentación, mutaciones secundarias y transición epitelio-mesenquimal. Las estrategias bajo investigación incluyen el objetivo de vías de señalización alternativas, el desarrollo de inhibidores de próxima generación y degradadores específicos, y la exploración de estrategias combinadas multi-mecanismo o multi-objetivo. Esta revisión presenta sistemáticamente el desarrollo de inhibidores de KRAS G12C en CRC metastásico, resume los mecanismos de resistencia y discute regímenes de combinación emergentes, con el objetivo de proporcionar una base teórica y direcciones futuras para la optimización del tratamiento.