Alteraciones y coalteraciones activadoras diversas de ERBB2/ERBB3 tienen implicaciones para las terapias dirigidas a HER2/3 en tumores sólidos.

Aunque ERBB2 (HER2) es un marcador oncogénico y biomarcador terapéutico establecido en varios cánceres, las aprobaciones actuales de medicamentos no reflejan la diversidad del espectro de alteraciones activadoras a lo largo de las indicaciones en las que los tratamientos dirigidos contra HER2 pueden proporcionar beneficio clínico. En la mayoría de los tipos de cáncer, el estado de HER2 se define por la sobreexpresión/amplificación de HER2 evaluada mediante IHC y FISH, lo que no proporciona contexto genómico. Buscamos definir el panorama pan-tumoral de las alteraciones génicas activadoras de ERBB2 y ERBB3 detectadas mediante perfilación genómica comprehensiva (CGP). Consultamos bases de datos institucionales de CGP en tumores sólidos, incluyendo a 429.666 pacientes que se sometieron a pruebas de Foundation Medicine y a 83.332 pacientes cuyos tumores fueron perfilados utilizando el Memorial Sloan Kettering Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT).

Identificamos alteraciones activadoras de ERBB2 y ERBB3 en tipos de tumores sólidos, incluidas muchas fuera del ámbito de las aprobaciones actuales para medicamentos dirigidos contra HER2. Mientras que el cáncer de pulmón no microcítico representó la proporción más alta de cánceres mutantes de ERBB2 (es decir, variantes nucleotídicas de un solo nucleótido e inserciones/deleciones cortas) (19,0%), los cánceres de mama, colorrectal, vejiga y gastroesofágico combinados representaron el 50,4% de tumores mutantes de ERBB2. Dentro del cáncer de pulmón no microcítico, el 26% de las mutaciones activadoras no estaban incluidas en los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación del conjugado anticuerpo–fármaco trastuzumab deruxtecan. También presentamos tres casos clínicos que demuestran beneficio clínico de uso fuera del ámbito para terapias dirigidas contra HER2.

Identificamos poblaciones sustanciales de pacientes con diversas alteraciones activadoras de ERBB2/ERBB3, lo que representa necesidades terapéuticas no satisfechas. Demostramos que la CGP proporciona información genómica adicional, inclusiva del estado de amplificación y mutación de ERBB2 junto con posibles co-alteraciones modificadoras de resistencia/respuesta, permitiendo una interpretación más matizada del estado de HER2 que es posible con IHC/FISH solos. La CGP proporciona contexto genómico para el estado de HER2 más allá de la información proporcionada por IHC y FISH, incluyendo la detección de mutaciones de ERBB2 y co-alteraciones que pueden sugerir sensibilidad/resistencia a terapias dirigidas contra HER2, y es por lo tanto crucial para guiar la elección del tratamiento y comprender la respuesta individual del paciente.