Panitumumab muestra un beneficio clínico limitado en el cáncer colorrectal (CRC) y los marcadores predictivos fiables para guiar la selección de pacientes siguen siendo escasos. Para abordar esta brecha, investigamos los determinantes moleculares de la respuesta terapéutica utilizando muestras tumorales de pacientes con CRC primario y metastásico. Integrando la clasificación metastásica basada en PIMS, el perfil de interacción NPOT y la proteómica cuantitativa, este estudio buscó identificar vías asociadas a la respuesta y potenciales biomarcadores pronósticos que podrían respaldar una mejor estratificación para la terapia con panitumumab. Se analizaron 21 muestras de resección tumoral de 20 pacientes con CRC, procedentes del sitio primario (n=12) y metástasis intrahepática (n=9), siendo mujeres (n=6) y hombres (n=14).
Los datos clínicos de los donantes se asociaron con las propiedades moleculares de cada muestra. El material tumoral criopreservado de los pacientes fue ciego antes de ser sometido al análisis PIMS. Se realizó el análisis PIMS en primer lugar para separar a los pacientes metastásicos y no metastásicos. Tras revelar la ceguera, todos los tumores fueron desafiados con 1 ?g de panitumumab en PIMS para identificar respondedores y no respondedores con o sin metástasis.
Los tumores de pacientes metastáticos (n=3) y no metastáticos (n=2) se analizaron luego mediante NPOT para identificar la vía de señalización relacionada a EGFR. Se analizaron todos los grupos de tumores utilizando proteómica cuantitativa sin etiquetas. El PIMS identificó con un 82% de precisión metástasis (n=9) frente a no metástasis (n=7). Los tumores metastáticos tuvieron volúmenes de resonancia más altos (2948-5094) en comparación con los no metastáticos (1076-2759).
El NPOT identificó EGFR solo en los tumores metastáticos. La interactivómica metástasis estaba compuesta por 34 proteínas (EGFR, PTPN1, CTNNB1, CTNND1, YWHAZ, CD44, FN1, ITGB1, GADPH, ENO1, HSPA4, HSPA8, HSP90AA1, HSP90AB1, ANXA2, A1BG, DNTM1, TSR1, RPS27, PPM1G, SMC2, LIG1, NCAPD2, POLD1, PRKDC, YBX1, ANK1, FTL, NCL, ITGB2, SERPINA7, HP y A2M). Las primeras 10 proteínas (subrayadas) también se compartían con los tumores no metastáticos. La proteómica cuantitativa sin etiquetas identificó 145 proteínas diferenciadas, de las cuales 15 estaban enriquecidas y 130 pobres específicamente en tumores metastáticos.
Se sugiere que HSPA4, HSP90AB1, DNTM1, RPS27, FTL, NCL y A2M están implicadas en la patogénesis y progresión del cáncer colorrectal, posicionándolas como potenciales biomarcadores pronósticos para el inicio de metástasis. La combinación de PIMS y NPOT acoplada a proteómica cuantitativa sin etiquetas apunta hacia un modo distinto de acción del panitumumab en pacientes con CRC y destaca proteínas específicas como biomarcadores pronósticos que necesitan validación adicional en una cohorte más grande e investigaciones multicéntricas, idealmente involucrando datos de seguimiento registral de pacientes.
Este estudio presenta una estrategia integrativa de perfilamiento molecular que combina PIMS, NPOT y proteómica para descubrir biomarcadores mecanísticamente relevantes de respuesta terapéutica en cáncer colorrectal. Al identificar un interactoma centrado en EGFR y firmas proteicas específicas de respondedores, la investigación ofrece una nueva aproximación para estratificar la respuesta al panitumumab y respalda el avance de la oncología precisa en entornos clínicos.
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