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Desentrañando la Resistencia: Integrando Metabolismo, Epigenética, Inmunología y Proteostasis en Estrategias contra el Cáncer Colorrectal Mutante del Oncogen Homólogo al Virus Sarcomatoso de Rata Kirsten.

1 de Enero de 2026

PMID: 41362725

¿Qué significa esto para los pacientes?

Este artículo científico analiza por qué el cáncer colorrectal (CCR) con mutaciones en el gen KRAS desarrolla resistencia a los tratamientos, específicamente a los inhibidores de KRAS. Las mutaciones en el gen KRAS se encuentran en aproximadamente el 40% de los pacientes con CCR y se asocian con peores resultados y resistencia a las terapias.

El estudio se centra en pacientes con CCR cuyos tumores presentan una mutación en el gen KRAS. Explora las complejas formas en que las células cancerosas resisten el tratamiento, analizando cuatro áreas clave: metabolismo (cómo las células utilizan la energía), epigenética (cambios que afectan la actividad génica sin alterar la secuencia del ADN), inmunología (la respuesta inmune del organismo) y proteostasis (cómo las células mantienen el equilibrio de las proteínas). La investigación tiene como objetivo comprender cómo estas áreas interactúan para ayudar a las células cancerosas a sobrevivir al tratamiento.

Actualmente, esta investigación no modifica la forma en que se tratan los pacientes con CCR y mutaciones en el gen KRAS. Sigue siendo una revisión del conocimiento existente y de posibles estrategias. El estudio en sí es una revisión de la literatura científica, no un ensayo clínico. Sería necesaria más investigación, incluidos estudios de laboratorio y ensayos clínicos, para probar estas posibles estrategias en pacientes antes de que puedan formar parte del tratamiento estándar.

Este resumen es generado por IA con fines informativos. No sustituye el consejo médico profesional. Consulte siempre con su oncólogo.

El cáncer colorrectal (CRC) tiene una alta incidencia y tasa de mortalidad a nivel global, con aproximadamente un 40% de los pacientes que presentan mutaciones del oncogén homólogo al sarcoma viral de la rata Kirsten (KRAS). Los pacientes con mutaciones en KRAS muestran pronósticos más desfavorables en comparación con aquellos con tumores de tipo KRAS wt, a menudo mostrando resistencia a las terapias dirigidas y la quimioterapia. Existe una necesidad aguda de estrategias terapéuticas innovadoras, especialmente dado que los inhibidores de KRASG12C han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento en segunda línea del cáncer de pulmón no pequeño célula (NSCLC).

Sin embargo, su eficacia en CRC sigue siendo subóptima debido al surgimiento de resistencia a los medicamentos. La investigación actual sobre la resistencia a inhibidores de KRAS en CRC se centra principalmente en procesos biológicos individuales, dejando sin explorar la compleja interacción entre sistemas celulares. Esta revisión sintetiza evidencias en cuatro dimensiones clave - metabolismo, epigenética, inmunología y proteostasis - para revelar mecanismos multidimensionales de resistencia. Se investigó cómo estas vías interconectadas funcionan en sinergia con las alteraciones del señalamiento, las modificaciones genéticas y la modificación traslacional para reforzar la resistencia.

La investigación también integra los avances recientes en estrategias multiobjetivo, incluyendo combinaciones de inhibidores de KRAS con moduladores metabólicos o epigenéticos o bloqueo de puntos de control inmunitarios.

Estos hallazgos proporcionan estrategias potenciales para superar la resistencia en CRC mutante KRAS, abordando un vacío crítico en la oncología precisa.

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El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado y representa aproximadamente el 10% de todos los nuevos casos de cáncer a nivel mundial ^[1]. Aunque existen varios esquemas terapéuticos para el CCR, como la intervención quirúrgica, la quimiorradioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia, la tasa de mortalidad sigue siendo alta debido a los desafíos que surgen de la recurrencia postoperatoria y la metástasis a distancia. Además, una proporción significativa (40%) de los pacientes con CCR presenta mutaciones en el gen homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS). En el pasado, se consideraba que este gen era "no tratable", lo que plantea grandes desafíos para el tratamiento de los pacientes con CCR. En el CCR, aproximadamente el 85% de las mutaciones de KRAS se concentran en tres puntos críticos: los codones 12, 13 y 61. La mutación más frecuentemente observada es el codón 12, en particular los subtipos G12D y G12V, que son los más prevalentes. En contraste, las mutaciones G13D y G12C siguen en orden descendente de frecuencia ^[2], ^[3]. El gen KRAS codifica una proteína que es fundamental en la regulación de diversas funciones celulares esenciales, incluyendo la proliferación, la diferenciación y la apoptosis ^[4]. Las mutaciones de KRAS conducen a una activación sostenida de las vías dependientes de KRAS ^[5]. Los pacientes que presentan mutaciones de KRAS no solo muestran un peor pronóstico y una menor supervivencia global (SG), sino que también demuestran una menor sensibilidad al tratamiento estándar ^[6]. Los pacientes con mutaciones de KRAS también muestran resistencia a los antagonistas de la tirosina quinasa del receptor (RTK), incluyendo los anticuerpos monoclonales anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta resistencia surge debido a que las mutaciones de KRAS mantienen la proteína en un estado constitutivamente activo, unida a la guanosina trifosfato (GTP). Esto la hace independiente de la señalización ascendente de RTK (p. ej., EGFR) y, por lo tanto, no responde a la inhibición de EGFR ^[7]-^[12]. Además, los inhibidores que se dirigen a la cascada de señalización descendente de KRAS, incluyendo el inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) selumetinib, muestran una eficacia limitada en los pacientes con CCR. Por lo tanto, es necesario investigar opciones de tratamiento para los CCR con mutaciones de KRAS.

Durante años, la mutación de KRAS se ha considerado "no tratable" debido a sus características intrínsecas únicas. La investigación en curso involucra inhibidores de KRAS mutante, incluyendo sotorasib y adagrasib, que han recibido la aprobación para la terapia de segunda línea del cáncer de pulmón no microcítico avanzado (CPNM) ^[13], ^[14]. Sin embargo, estos inhibidores ejercieron efectos subóptimos en el CCR, y los mecanismos de resistencia parecen ser prevalentes. Los estudios mecanicistas se han centrado principalmente en vías aisladas, como la reactivación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) o la señalización de derivación. Sin embargo, la compleja interacción multidimensional entre los procesos celulares generalmente se pasa por alto. Específicamente, la evidencia emergente indica que la reprogramación metabólica, las modificaciones epigenéticas, la remodelación del microambiente inmunitario y la desregulación de la proteostasis contribuyen a la resistencia. Esta importante laguna limita nuestra capacidad para diseñar estrategias combinatorias eficaces.

Por lo tanto, para dilucidar la base molecular de la resistencia a los inhibidores de KRAS en el CCR, esta revisión integra de manera innovadora cuatro dimensiones críticas y la activación anormal de la vía MAPK de la resistencia. Al estudiar sus modalidades de regulación, la investigación identifica nuevos mecanismos terapéuticos de resistencia y proporciona ideas para desarrollar terapias combinadas racionales para superar la resistencia en el CCR con mutaciones de KRAS.

La estructura de la proteína KRAS

Como constituyente de la familia de genes RAS, el gen KRAS se clasifica como un protooncogén, identificado por primera vez en células de cáncer de pulmón humano en 1982 ^[15], ^[16]. El gen KRAS codifica la proteína KRAS, una pequeña GTPasa que forma parte de la familia más amplia de proteínas RAS, que incluye KRAS4A, KRAS4B, HRAS y NRAS ^[17]-^[19]. La proteína KRAS, que comprende 188 residuos de aminoácidos, puede unirse a la membrana intracelular a través de la farnesilación, una modificación facilitada por la farnesiltransferasa ^[20], ^[21]. Caracterizada por un peso molecular de 21 kDa, la proteína KRAS comprende seis hebras β y cinco hélices α, con dos dominios principales: un dominio G conservado y regiones altamente variables en el extremo C-terminal. El extremo G comprende una región de intercambio de la "switch I", una región de intercambio de la "switch II" y un anillo P. Es responsable de transducir las señales descendentes en combinación con las señales descendentes y luego participa en la regulación del crecimiento y el desarrollo celular ^[22]. Los últimos cuatro residuos de aminoácidos en el extremo C-terminal son CAAX, que son los objetivos de las modificaciones postraduccionales y son esenciales para la unión a las membranas celulares ^[18]. La proteína KRAS pasa de una forma inactiva a una forma activa al unirse a la GTP y la guanosina difosfato (GDP), respectivamente. La actividad de KRAS está regulada principalmente por los factores de intercambio de guanina nucleótidos (GEF) y las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP). En condiciones fisiológicas, la proteína KRAS existe en un estado inactivo unida a GDP. Cuando las células reciben estímulos, como factores de crecimiento u otras señales externas, los GEF se activan. Los GEF activados se unen a KRAS y promueven la liberación de GDP, lo que permite que el sitio de unión de nucleótidos vacío se una a GTP. Tras la unión a GTP, KRAS experimenta un cambio conformacional, pasando a un estado activo, lo que permite las interacciones con las moléculas efectoras descendentes y la transducción de la señal ^[23]. En el estado unido a GTP, KRAS mejora su actividad intrínseca de GTPasa a través de las interacciones con las GAP. Las GAP facilitan la hidrólisis de GTP, lo que conduce a la inactivación de KRAS y su retorno al estado unido a GDP. Cuando el gen KRAS muta, interrumpe la hidrólisis de GTP mediada por GAP, lo que lleva a KRAS a un estado activado. El KRAS continuamente activado continuará activando las vías de señalización descendentes a través de la fosforilación, estimulando la migración y la proliferación celular, y finalmente conduciendo a la tumorigénesis ^[24]-^[28].

Frecuencia y tipo de mutaciones del gen KRAS

KRAS es el gen más frecuentemente mutado dentro de la familia RAS, representando casi el 85% de todas las mutaciones del gen RAS, siendo NRAS y HRAS los siguientes en prevalencia. La tasa de mutación de KRAS alcanza el nivel más alto en el adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP), aproximadamente el 90%, y luego en los pacientes con CCR con una tasa de mutación que oscila entre el 30% y el 50% ^[29]. Además, las mutaciones de KRAS se encuentran en varios otros cánceres, incluyendo el CPNM, el colangiocarcinoma y el cáncer de cuello uterino. En el CCR, las mutaciones en el codón 12 del gen KRAS están particularmente asociadas con la invasión y la metástasis tumoral ^[30], seguidas por los codones 13, 61, 117 y 146 ^[31]. Un análisis retrospectivo indicó que las mutaciones en los loci G12C y G12V estaban relacionadas con una peor SG ^[32]. KRAS mutado puede estimular varias vías de señalización descendentes. Estas vías contienen la cascada RAS-RAF-MEK-ERK, la cascada RAS-PI3K-AKT-mTOR ^[33], ^[34] y la vía RAS-(RAL)-NF-kB. Todas ellas contribuyen a la proliferación y la supervivencia celular ^[35]-^[38]. Entre los diversos mutantes de KRAS, la proteína KRASG12C exhibe la tasa intrínseca más alta de hidrólisis de GTP. Esto conduce a una mayor proporción de KRAS que permanece en una conformación inactiva, lo que facilita la unión de inhibidores específicos de alelo que se dirigen a la variante KRASG12C ^[39].

Inhibidores de KRAS

KRAS se ha considerado durante mucho tiempo como "no tratable" ya que no contiene un bolsillo clásico adecuado para la ocupación de un inhibidor de molécula pequeña para los inhibidores alostéricos ^[17], ^[24], ^[40], ^[41]. La afinidad de unión de la proteína KRAS para la guanosina GTP es excepcionalmente alta, operando a nivel de picomolar. Esto hace que sea casi imposible desarrollar inhibidores de molécula pequeña que compitan con la unión a GTP ^[42]. Además, la inhibición no selectiva tanto de KRAS mutante como de KRAS de tipo salvaje puede resultar en la inhibición de la señalización normal, lo que lleva a una posible toxicidad, lo que limitó el progreso de este tipo de inhibidor. La investigación ha demostrado que la ablación del gen KRAS en modelos de ratón conduce a la metaplasia mielomonocítica, lo que resulta en la incapacidad de los ratones para sobrevivir ^[43]. Además, el ensayo clínico del inhibidor pan-KRAS BI-1701963 fue finalmente interrumpido por el patrocinador debido a la aparición de enfermedad pulmonar intersticial fatal y una eficacia limitada, con la mejor respuesta siendo la enfermedad estable ^[44]. Estos estudios destacan la importancia de evaluar las posibles consecuencias tóxicas de estos inhibidores no selectivos en las aplicaciones clínicas.

Inhibidores de KRASG12C

Aproximadamente el 3% de los pacientes con CCR tienen mutaciones de KRASG12C, y la investigación sobre los inhibidores de KRASG12C ha logrado ciertos avances preliminares. La investigación reciente, sin embargo, ha respaldado importantes avances en el desarrollo de terapias dirigidas contra KRAS mutante. Shokat et al. descubrieron un bolsillo oculto en el complejo KRASG12C-GDP mutante (bolsillos de "switch II") adyacente al cisteína mutante 12 ^[45] (mutación de glicina a cisteína). Por lo tanto, la unión al cisteína mutante estabiliza KRAS en un estado inactivo unido a GDP. En contraste, este enfoque covalente no suprime KRAS de tipo salvaje debido a la ausencia de cisteína en el sitio activo. Con el descubrimiento del bolsillo de "switch II" de la proteína KRAS, la investigación sobre los inhibidores de KRAS ha progresado rápidamente. Entre estos, el desarrollo de los inhibidores de KRASG12C es el más avanzado, con varios fármacos que han entrado en la fase de investigación clínica. En contraste, los inhibidores que se dirigen a otras mutaciones, como los inhibidores de KRASG12V, se encuentran todavía en una etapa preclínica de investigación.

Sotorasib

Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C comercializado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ^[46], ^[47]. Puede unirse de forma covalente e irreversible al cisteína en la región del bolsillo de "switch II", previniendo el intercambio de nucleótidos catalizado por GEF e inhibiendo la activación de las cascadas de señalización descendentes. Sotorasib demostró una vigorosa actividad antitumoral en células somáticas y en pacientes ^[48]. Para evaluar los efectos terapéuticos de sotorasib, se llevó a cabo un ensayo clínico de fase I que involucró a 129 pacientes con tumores sólidos avanzados que poseen la mutación KRASG12C. Entre los pacientes con CPNM, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 32,2%, con el 88,1% de los pacientes que lograron el control de la enfermedad. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 6,3 meses. En contraste, los pacientes con CCR mostraron una tasa de respuesta confirmada de solo el 7,1%, aunque el 73,8% experimentaron control de la enfermedad, con una mediana de SLP de 4,0 meses ^[49]. Además, el estudio CodeBreaK100, un ensayo clínico de fase II, evaluó la eficacia de sotorasib en una cohorte de 62 pacientes diagnosticados con CCR con mutación KRASG12C, revelando una TRO de solo el 9,7% ^[50]. Estos hallazgos indican que sotorasib demuestra una eficacia comparativamente menor en los pacientes con CCR que en los pacientes con CPNM ^[51].

Adagrasib

Adagrasib es un inhibidor selectivo e irreversible diseñado específicamente para dirigirse a las mutaciones KRASG12C al unirse covalentemente al residuo de cisteína mutante ^[52], ^[53]. En el estudio KRYSTAL-1, se incluyeron un total de 25 pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C, de los cuales 15 pacientes tenían CPNM, ocho pacientes (53,3%) lograron una respuesta parcial, dos pacientes fueron diagnosticados con CCR y uno logró una respuesta parcial ^[54]. En diciembre de 2022, la FDA otorgó la autorización para el uso de adagrasib en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones KRASG12C que previamente recibieron terapia sistémica estándar ^[14]. Dado el número limitado de pacientes con CCR incluidos en la investigación de KRYSTAL-1, se justifica una mayor investigación para determinar definitivamente la eficacia de adagrasib en esta población de pacientes.

Otros inhibidores de KRASG12C

Existen numerosos inhibidores de KRASG12C que aún no han sido aprobados, pero que han demostrado actividad antitumoral en estudios clínicos y modelos preclínicos. Divarasib es un inhibidor covalente de KRASG12C. En un ensayo clínico de fase I, divarasib mostró una mayor eficacia en NSCLC en comparación con CRC ^[55], ^[56]. En el grupo de pacientes con NSCLC, se observó una tasa de respuesta objetiva (ORR) definida en el 53,4% de los pacientes, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 13,1 meses. En contraste, se registró una ORR confirmada del 29,1% en los pacientes con CRC, y la mediana de PFS fue de 5,6 meses. JDQ443 interrumpe la señalización descendente al dirigirse al bucle P de la unión II de KRASG12C y muestra una mayor actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto, particularmente en combinación con inhibidores que se dirigen a las vías de señalización asociadas ^[57]. JNJ-74699157 se une covalentemente al complejo KRASG12C-GDP para inhibir la señalización descendente, pero su desarrollo se ha detenido debido a la toxicidad significativa observada en los ensayos clínicos (con un 60% de los pacientes que presentan niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK)) ^[58], ^[59]. El inhibidor selectivo de KRASG12C 143D muestra una actividad antitumoral significativa y se combina de forma sinérgica con inhibidores de SOS1/EGFR/MEK/ERK tanto en modelos in vitro como in vivo ^[60]. Recientemente, un equipo de investigación diseñó una nueva molécula pequeña, inspirada en productos naturales, que remodela la ciclofilina A (CYPA) para unirse selectivamente al estado activo de KRASG12C, interrumpiendo la señalización oncogénica y provocando la regresión tumoral en varios modelos de cáncer ^[61]. Además, AZD4747 se dirige a KRASG12C mutante y penetra en el sistema nervioso central, lo que lo hace adecuado para su uso en el tratamiento de tumores con metástasis cerebrales ^[62]. AZD4625 es un inhibidor de KRASG12C altamente potente con propiedades farmacocinéticas favorables ^[63]. El compuesto 12VC1 puede degradar KRASG12C y KRASG12V activos, lo que sugiere su potencial para terapias no covalentes ^[64]. Además, BI-2852 se une tanto a KRAS activo como inactivo con una afinidad nanomolar, lo que demuestra un nuevo mecanismo de acción ^[65]. Además, numerosos ensayos clínicos registrados (tanto en curso como planificados) están explorando el potencial de nuevos inhibidores de KRAS (Tabla 1).

Aunque se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de KRASG12C, las diferencias en la eficacia entre los diversos tipos de cáncer (como NSCLC y CRC) sugieren que diferentes antecedentes genéticos y microambientes tumorales desempeñan un papel importante en la resistencia. Los pacientes con NSCLC responden significativamente mejor a estos inhibidores que los pacientes con CRC, lo que indica que biomarcadores o vías de señalización específicas pueden afectar la eficacia del fármaco. Esto justifica una mayor investigación. Además, los datos de la investigación clínica indican que los pacientes tienen una PFS de solo 4 a 6 meses y que las respuestas clínicas no son duraderas. Se necesitan más estudios para mejorar la eficacia de los fármacos. Los resultados indicaron que algunos inhibidores (como JNJ-74699157) se interrumpieron debido a su toxicidad significativa, lo que destaca la necesidad de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los fármacos durante el desarrollo de nuevos fármacos. La investigación futura debe garantizar la seguridad de los métodos de tratamiento al tiempo que mejora su eficacia.

Inhibidores de KRASG12D

Se observaron mutaciones de KRASG12D en aproximadamente el 10% al 17% de los individuos con CRC ^[5], ^[66]. Sin embargo, en contraste con KRASG12C, la inhibición selectiva de KRASG12D presenta mayores desafíos, dado que es necesario que los inhibidores exhiban una afinidad suficientemente alta en su unión a KRASG12D. Actualmente no existen inhibidores de KRASG12D aprobados. MRTX1133 es el primer compuesto de molécula pequeña desarrollado para unirse a KRASG12D de forma no covalente. Funcionalmente, MRTX1133 redujo la viabilidad celular e inhibió moléculas de señalización cruciales en las líneas celulares de cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer con mutación KRASG12D. Aunque MRTX1133 entró en la etapa de investigación clínica, el trabajo sobre el mismo se detuvo en la fase I debido a datos farmacocinéticos inestables. HRS-4642, un nuevo inhibidor de KRASG12D, demostró una prometedora actividad antitumoral en un ensayo de fase I, con una posible sinergia observada cuando se combinó con carfilzomib. El carfilzomib puede actuar de forma sinérgica con HRS-4642 al reducir la señalización de Notch4. Además, la combinación de HRS-4642 y carfilzomib puede remodelar el microambiente tumoral (TME), promoviendo la infiltración y la activación de células inmunitarias con propiedades antitumorales ^[67]. El equipo de Weller diseñó un compuesto de molécula pequeña, RMC-9805, que se dirige a KRASG12D mutante. Este compuesto crea una nueva interfaz proteína-proteína entre CYPA, una abundante chaperona intracelular, y RAS activa al unirse a CYPA, modificando así covalentemente la mutación D12 ubicada en el bolsillo inducido en la interfaz. RMC-9805 redujo el crecimiento tumoral en modelos experimentales de cáncer de pulmón, páncreas y CRC ^[68]. Estos hallazgos demuestran una posible estrategia terapéutica para CRC con mutación KRASG12D ^[69].

Inhibidor de KRASG12V

Se observaron mutaciones de KRASG12V en aproximadamente el 10% de los individuos con CRC ^[70]. La investigación sobre los inhibidores de KRASG12V se encuentra aún en la etapa preclínica. Un equipo de investigación desarrolló una molécula de siRNA selectiva que se dirige a KRASG12V, denominada EFTX-G12V. EFTX-G12V demostró efectos antitumorales significativos en un modelo de xenoinjerto de ratón que alberga las mutaciones de KRASG12V. Además, el tratamiento con EFTX-G12V produjo una marcada regulación al alza de la expresión de granzima B dentro del microambiente inmunitario tumoral. Además, el equipo descubrió que la combinación de EFTX-G12V y cetuximab mejoró tanto la profundidad como la duración de la respuesta en modelos in vivo de CRC ^[71].

Vacuna contra KRAS

Las vacunas contra el cáncer desempeñan un papel esencial en la prevención de la evasión de las células tumorales a la vigilancia inmunitaria al mejorar la respuesta inmunitaria del organismo ^[72]. La terapia con vacunas representa un enfoque novedoso prometedor para dirigirse a las mutaciones de KRAS. Recientemente, el equipo de investigación de Reilly realizó un ensayo clínico de fase I para evaluar la eficacia de una nueva vacuna, ELI-0022P, en pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de páncreas que contienen mutaciones de KRAS. ELI-0022P es una vacuna de tres componentes dirigida a los ganglios linfáticos que comprende anfífilos (Amph) modificados con péptidos largos de G12D y G12R mKRAS, así como ADN anfífilo modificado con agonistas del receptor tipo Toll 9, CpG-7909. La vacunación puede reprogramar de forma robusta el microambiente inmunitario para desarrollar respuestas de células T funcionales y de gran magnitud. El régimen fue bien tolerado, y el 84% de los pacientes mostraron respuestas a los biomarcadores tumorales. La mediana de supervivencia libre de recurrencia fue de 16,33 meses ^[72], ^[73]. Además, un producto de siete péptidos, ELI-0027P, ha demostrado actividad antitumoral en pacientes con CRC y PDAC con mutación KRAS, induciendo respuestas de CD4 y CD8 en el 63,6% de los pacientes ^[74].

Degradación de KRAS

Además de suprimir covalentemente las proteínas KRAS mutantes, la degradación del oncogén KRAS mediante quimeras de direccionamiento de proteólisis (PROTAC) ha surgido como un enfoque alternativo para los cánceres con mutación KRAS ^[75]. Los PROTAC son moléculas bifuncionales que incluyen un ligando que recluta las ligasas E3 de ubiquitina, un ligando que se une a la proteína diana y un enlazador que conecta estos dos componentes. Este diseño dirige la proteína diana a la ligasa E3 para la ubiquitinación, seguida de la posterior degradación por el proteasoma ^[76], ^[77]. El equipo de investigación de Yang diseñó un PROTAC conocido como YF135, que puede inducir una degradación rápida y persistente de KRASG12C endógeno y suprimir pERK en las líneas celulares de CRC con mutación KRAS ^[78]. Además, el equipo de Zhou diseñó un compuesto, 8o, que puede inducir una rápida degradación de KRASG12D e inhibir la proliferación de múltiples células cancerosas con mutación KRASG12D, incluidos PDAC, NSCLC y células cancerosas gástricas ^[79]. El equipo de Alessio descubrió un nuevo inhibidor pan-RAS, ACBI3, que puede degradar 13 de los 17 alelos oncogénicos de KRAS más comunes. En comparación con los inhibidores covalentes tradicionales, ACBI3 ejerce un efecto inhibidor más duradero sobre las vías de señalización descendentes ^[80].

Inhibidores de KRASG12C

Aproximadamente el 3% de los pacientes con CRC tienen mutaciones de KRASG12C, y la investigación sobre los inhibidores de KRASG12C ha logrado ciertos avances preliminares. La investigación reciente, sin embargo, ha respaldado importantes avances en el desarrollo de terapias dirigidas contra KRAS mutante. Shokat et al. descubrieron un bolsillo oculto en el complejo KRASG12C-GDP mutante (bolsillos de unión II) adyacente a la cisteína mutante 12 ^[45] (mutación de glicina a cisteína). Por lo tanto, la unión a la cisteína mutante estabiliza KRAS en un estado inactivo unido a GDP. En contraste, este enfoque covalente no suprime KRAS de tipo salvaje debido a la ausencia de cisteína en el sitio activo. Con el descubrimiento del bolsillo de unión II de la proteína KRAS, la investigación sobre los inhibidores de KRAS ha progresado rápidamente. Entre estos, el desarrollo de los inhibidores de KRASG12C es el más avanzado, con varios fármacos que han entrado en la fase de investigación clínica. En contraste, los inhibidores que se dirigen a otras mutaciones, como los inhibidores de KRASG12V, se encuentran aún en una etapa preclínica de investigación.

Sotorasib

Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C comercializado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ^[46], ^[47]. Puede unirse covalentemente e irreversiblemente a la cisteína en la región del bolsillo de unión II, evitando el intercambio de nucleótidos catalizado por GEF e inhibiendo la activación de las cascadas de señalización descendentes. Sotorasib demostró una vigorosa actividad antitumoral en células somáticas y pacientes ^[48]. Para evaluar los efectos terapéuticos de sotorasib, se realizó un ensayo clínico de fase I que involucró a 129 pacientes con tumores sólidos avanzados que poseen la mutación KRASG12C. Entre los pacientes con NSCLC, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 32,2%, con un 88,1% de los pacientes que lograron el control de la enfermedad. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 6,3 meses. En contraste, los pacientes con CRC mostraron una tasa de respuesta confirmada de solo el 7,1%, aunque el 73,8% experimentaron control de la enfermedad, con una mediana de PFS de 4,0 meses ^[49]. Además, el estudio CodeBreaK100, un ensayo clínico de fase II, evaluó la eficacia de sotorasib en un grupo de 62 pacientes diagnosticados con CRC con mutación KRASG12C, revelando una ORR de solo el 9,7% ^[50]. Estos hallazgos indican que sotorasib demuestra una eficacia comparativamente menor en los pacientes con CRC que en los pacientes con NSCLC ^[51].

Adagrasib

Adagrasib es un inhibidor selectivo e irreversible diseñado específicamente para dirigirse a las mutaciones KRASG12C al unirse covalentemente al residuo de cisteína mutante ^[52], ^[53]. En el estudio KRYSTAL-1, se incluyeron un total de 25 pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C, de los cuales 15 pacientes tenían NSCLC, ocho pacientes (53,3%) lograron una respuesta parcial y dos pacientes fueron diagnosticados con CRC, y uno logró una respuesta parcial ^[54]. En diciembre de 2022, la FDA concedió la autorización para el uso de adagrasib en el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutaciones KRASG12C que previamente recibieron terapia sistémica estándar ^[14]. Dado el número limitado de pacientes con CRC incluidos en la investigación de KRYSTAL-1, se justifica una mayor investigación para determinar definitivamente la eficacia de adagrasib en esta población de pacientes.

Otros inhibidores de KRASG12C

Existen numerosos inhibidores de KRASG12C que aún no han sido aprobados y que han demostrado actividad antitumoral en estudios clínicos y modelos preclínicos. Divarasib es un inhibidor covalente de KRASG12C. En un ensayo clínico de Fase I, divarasib mostró una mayor eficacia en NSCLC en comparación con CRC ^[55], ^[56]. En el grupo de pacientes con NSCLC, se observó una tasa de respuesta objetiva (ORR) definida en el 53,4% de los pacientes, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 13,1 meses. En contraste, se registró una tasa de respuesta objetiva confirmada del 29,1% en los pacientes con CRC, y la mediana de PFS fue de 5,6 meses. JDQ443 interrumpe la señalización descendente al dirigirse al bucle P de la unión II de KRASG12C y muestra una mayor actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto, particularmente en combinación con inhibidores que se dirigen a las vías de señalización asociadas ^[57]. JNJ-74699157 se une covalentemente al complejo KRASG12C-GDP para inhibir la señalización descendente, pero su desarrollo se ha detenido debido a la toxicidad significativa observada en los ensayos clínicos (con el 60% de los pacientes que experimentan niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK)) ^[58], ^[59]. El inhibidor selectivo de KRASG12C 143D muestra una actividad antitumoral significativa y se combina sinérgicamente con los inhibidores de SOS1/EGFR/MEK/ERK tanto en modelos in vitro como in vivo ^[60]. Recientemente, un equipo de investigación diseñó una nueva molécula pequeña, inspirada en productos naturales, que remodela la ciclofilina A (CYPA) para unirse selectivamente al estado activo de KRASG12C, interrumpiendo la señalización oncogénica y provocando la regresión tumoral en varios modelos de cáncer ^[61]. Además, AZD4747 se dirige a KRASG12C mutante y penetra en el sistema nervioso central, lo que lo hace adecuado para su uso en el tratamiento de tumores con metástasis cerebrales ^[62]. AZD4625 es un inhibidor de KRASG12C altamente potente con propiedades farmacocinéticas favorables ^[63]. El compuesto 12VC1 puede degradar KRASG12C y KRASG12V activos, lo que demuestra su potencial para terapias no covalentes ^[64]. Además, BI-2852 se une tanto a KRAS activo como inactivo con una afinidad nanomolar, lo que muestra un nuevo mecanismo de acción ^[65]. Además, numerosos ensayos clínicos registrados (tanto en curso como planificados) están explorando el potencial de nuevos inhibidores de KRAS (Tabla 1).

Aunque se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de KRASG12C, las diferencias en la eficacia entre los diversos tipos de cáncer (como NSCLC y CRC) implican que diferentes antecedentes genéticos y microambientes tumorales desempeñan un papel importante en la resistencia. Los pacientes con NSCLC responden significativamente mejor a estos inhibidores que los pacientes con CRC, lo que indica que biomarcadores o vías de señalización específicas pueden afectar la eficacia del fármaco. Esto justifica una mayor investigación. Además, los datos de la investigación clínica indican que los pacientes tienen una PFS de solo 4 a 6 meses y que las respuestas clínicas no son duraderas. Se necesitan más estudios para mejorar la eficacia del fármaco. Los resultados indicaron que algunos inhibidores (como JNJ-74699157) se interrumpieron debido a su toxicidad significativa, lo que destaca la necesidad de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los fármacos durante el desarrollo de nuevos fármacos. La investigación futura debe garantizar la seguridad de los métodos de tratamiento al tiempo que mejora su eficacia.

Sotorasib

Sotorasib es el primer inhibidor de KRASG12C comercializado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ^[46], ^[47]. Puede unirse covalentemente e irreversiblemente a la cisteína en la región del bolsillo de la unión II, evitando el intercambio de nucleótidos catalizado por GEF e inhibiendo la activación de las cascadas de señalización descendente. Sotorasib demostró una vigorosa actividad antitumoral en células somáticas y en pacientes ^[48]. Para evaluar los efectos terapéuticos de sotorasib, se llevó a cabo un ensayo clínico de Fase I que involucró a 129 pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban la mutación KRASG12C. En los pacientes con NSCLC, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 32,2%, con un 88,1% de los pacientes que lograron el control de la enfermedad. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 6,3 meses. En contraste, los pacientes con CRC mostraron una tasa de respuesta confirmada de solo el 7,1%, aunque el 73,8% experimentó el control de la enfermedad, con una mediana de PFS de 4,0 meses ^[49]. Además, el estudio CodeBreaK100, un ensayo clínico de Fase II, evaluó la eficacia de sotorasib en un grupo de 62 pacientes diagnosticados con CRC con mutación KRASG12C, revelando una ORR de solo el 9,7% ^[50]. Estos hallazgos indican que sotorasib demuestra una eficacia comparativamente menor en pacientes con CRC que en pacientes con NSCLC ^[51].

Adagrasib

Adagrasib es un inhibidor selectivo e irreversible diseñado específicamente para dirigirse a las mutaciones KRASG12C al unirse covalentemente al residuo de cisteína mutante ^[52], ^[53]. En el estudio KRYSTAL-1, se incluyeron un total de 25 pacientes con tumores sólidos con mutación KRASG12C, de los cuales 15 pacientes tenían NSCLC, ocho pacientes (53,3%) lograron una respuesta parcial, dos pacientes fueron diagnosticados con CRC y uno logró una respuesta parcial ^[54]. En diciembre de 2022, la FDA otorgó la autorización para el uso de adagrasib en el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutaciones KRASG12C que previamente recibieron terapia sistémica estándar ^[14]. Dada la cantidad limitada de pacientes con CRC incluidos en la investigación de KRYSTAL-1, se justifica una mayor investigación para determinar definitivamente la eficacia de adagrasib en esta población de pacientes.

Otros inhibidores de KRASG12C

Inhibidores de KRASG12D

Se observaron mutaciones KRASG12D en aproximadamente el 10% al 17% de los individuos con CRC ^[5], ^[66]. Sin embargo, en contraste con KRASG12C, la inhibición selectiva de KRASG12D presenta mayores desafíos, dado que es necesario que los inhibidores exhiban una afinidad suficientemente alta en su unión a KRASG12D. Actualmente no existen inhibidores de KRASG12D aprobados. MRTX1133 es el primer compuesto de molécula pequeña desarrollado para unirse a KRASG12D de forma no covalente. Funcionalmente, MRTX1133 redujo la viabilidad celular e inhibió moléculas de señalización cruciales en células de cáncer de páncreas y otras células cancerosas con mutación KRASG12D. Aunque MRTX1133 entró en la etapa de investigación clínica, el trabajo sobre el mismo se detuvo en la Fase I debido a datos farmacocinéticos inestables. HRS-4642, un nuevo inhibidor de KRASG12D, demostró una prometedora actividad antitumoral en un ensayo de Fase I, con una posible sinergia observada cuando se combinó con carfilzomib. Carfilzomib puede actuar sinérgicamente con HRS-4642 al reducir la señalización de Notch4. Además, la combinación de HRS-4642 y carfilzomib puede remodelar el microambiente tumoral (TME), promoviendo la infiltración y la activación de células inmunitarias con propiedades antitumorales ^[67]. El equipo de Weller diseñó un compuesto de molécula pequeña, RMC-9805, que se dirige a KRASG12D mutante. Este compuesto crea una nueva interfaz proteína-proteína entre CYPA, una abundante chaperona intracelular, y RAS activa al unirse a CYPA, modificando así covalentemente la mutación D12 ubicada en el bolsillo inducido en la interfaz. RMC-9805 redujo el crecimiento tumoral en modelos experimentales de cáncer de pulmón, páncreas y CRC ^[68]. Estos hallazgos demuestran una posible estrategia terapéutica para CRC con mutación KRASG12D ^[69].

Inhibidor de KRASG12V

Se observaron mutaciones KRASG12V en aproximadamente el 10% de los individuos con CRC ^[70]. La investigación sobre los inhibidores de KRASG12V se encuentra aún en la etapa preclínica. Un equipo de investigación desarrolló una molécula de siRNA selectiva que se dirige a KRASG12V, denominada EFTX-G12V. EFTX-G12V demostró efectos antitumorales significativos en un modelo de xenoinjerto de ratón que albergaba mutaciones KRASG12V. Además, el tratamiento con EFTX-G12V resultó en una marcada regulación al alza de la expresión de granzima B dentro del microambiente inmunitario tumoral. Además, el equipo descubrió que la combinación de EFTX-G12V y cetuximab mejoró tanto la profundidad como la duración de la respuesta en modelos in vivo de CRC ^[71].

Vacuna contra KRAS

Las vacunas contra el cáncer desempeñan un papel esencial en la prevención de la evasión de las células tumorales de la vigilancia inmunitaria al mejorar la respuesta inmunitaria del organismo ^[72]. La terapia con vacunas representa un enfoque novedoso prometedor para dirigirse a las mutaciones KRAS. Recientemente, el equipo de investigación de Reilly llevó a cabo un ensayo clínico de Fase I para evaluar la eficacia de una nueva vacuna, ELI-0022P, en pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de páncreas que presentaban mutaciones KRAS. ELI-0022P es una vacuna de tres componentes dirigida a los ganglios linfáticos que comprende anfífilos (Amph) modificados con péptidos largos G12D y G12R mKRAS, así como ADN agonista de TLR9 modificado con Amph-7909. La vacunación puede reprogramar de forma robusta el microambiente inmunitario para desarrollar respuestas de células T funcionales y de gran magnitud. El régimen fue bien tolerado, y el 84% de los pacientes mostraron respuestas en los biomarcadores tumorales. La mediana de supervivencia libre de recurrencia fue de 16,33 meses ^[72], ^[73]. Además, un producto de siete péptidos, ELI-0027P, ha demostrado actividad antitumoral en pacientes con CRC y PDAC con mutación KRAS, induciendo respuestas de CD4 y CD8 en el 63,6% de los pacientes ^[74].

Degradación de KRAS

Además de suprimir covalentemente las proteínas mutadas de KRAS, la degradación del oncogén KRAS mediante el uso de quimeras de direccionamiento a la proteólisis (PROTAC) ha surgido como un enfoque alternativo para los cánceres con mutación en KRAS ^[75]. Los PROTAC son moléculas bifuncionales que incluyen un ligando que recluta las ligasas E3 de la ubiquitina, un ligando que se une a la proteína diana y un enlazador que conecta estos dos componentes. Este diseño dirige la proteína diana a la ligasa E3 para la ubiquitinación, seguida de la posterior degradación por el proteasoma ^[76], ^[77]. El equipo de investigación de Yang diseñó un PROTAC conocido como YF135, que puede inducir una degradación rápida y persistente de KRASG12C endógeno y suprimir pERK en líneas celulares de CRC con mutación en KRAS ^[78]. Además, el equipo de Zhou diseñó un compuesto, 8o, que puede inducir una degradación rápida de KRASG12D e inhibir la proliferación de múltiples células cancerosas con mutación en KRASG12D, incluyendo el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y las células cancerosas gástricas ^[79]. El equipo de Alessio descubrió un nuevo inhibidor pan-RAS, ACBI3, que puede degradar 13 de los 17 alelos oncogénicos de KRAS más comunes. En comparación con los inhibidores covalentes tradicionales, ACBI3 ejerce un efecto inhibidor más duradero sobre las vías de señalización descendentes ^[80].

Mecanismos de resistencia y estrategias para revertir la resistencia a los inhibidores de KRAS en pacientes con CRC

Se considera que la proteína mutada de KRAS está constitutivamente activa. Los tumores con mutación en KRAS son independientes de la activación de RTK. Sin embargo, la resistencia a los inhibidores de KRAS en el CRC implica múltiples mecanismos complejos, que se pueden clasificar en alteraciones genéticas, reactivación de las vías de señalización y reprogramación de la proteostasis, como se detalla a continuación.

Reactivación de las vías de señalización ascendentes

La reactivación de las vías de señalización, particularmente a través de EGFR, es un mecanismo clave de resistencia en los cánceres con mutación en KRAS. EGFR/ERBB1 es el activador de la señalización de RAS más característico, que actúa uniéndose a la proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2 (GRB2) ^[81], ^[82]. La proteína GRB2 recluta y activa SOS1 y SHP2, activando la vía de señalización de RAS ^[83]-^[85]. Se descubrió que la co-administración de anticuerpos monoclonales dirigidos a KRAS y EGFR redujo el nivel de RAS-GTP tanto en los tipos mutados como en los de tipo salvaje ^[86].

Los estudios encontraron que la señalización de EGFR contribuye significativamente a la resistencia contra los inhibidores de KRASG12C y KRASG12D, lo que sugiere que la co-administración de anticuerpos monoclonales dirigidos a KRAS y EGFR puede proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para superar la resistencia ^[87], ^[88]. Un estudio encontró que MRTX1133 exhibió una actividad antitumoral sinérgica cuando se combinó con inhibidores pan-HER en células de CRC con mutación en KRASG12D ^[89].

Mutaciones secundarias y alteraciones genéticas en la resistencia

El secuenciamiento del genoma completo de pacientes tratados con inhibidores de KRAS ha revelado varias mutaciones secundarias y fusiones que contribuyen a la resistencia a los fármacos. Entre las alteraciones notables se incluyen: amplificación de MET, mutaciones en RET, BRAF, MAP2K1 y NRAS, así como fusiones oncogénicas que involucran ALK, FGFR3, BRAF, RAF1, RET y mutaciones de pérdida de función en PTEN y NF1. Cabe destacar que también están presentes mutaciones secundarias en KRAS en pacientes con resistencia a los fármacos, como KRASG12D, KRASG12V, KRASG13D, entre otras. La activación adquirida de la red en cascada RTK-RAS-MAPK-PI3K y la aparición de genes de fusión específicos demuestran aún más la complejidad de los mecanismos que rigen la resistencia que enfrentan los tumores de CRC con mutación en KRAS ^[90]. Estos genes de fusión incluyen CCDC6-RET, EML4-ALK, FGFR3-TACC3, AKAP-BRAF, NRF1-BRAF, RAF1-CCDC176 y RAF1-TRAK1_.

Las alteraciones genéticas se encuentran entre los mecanismos de resistencia más estudiados en la práctica clínica, y por lo tanto, sirven como objetivos viables para la terapia personalizada. Por ejemplo, es probable que los pacientes con amplificación de MET o fusiones de RET se beneficien de una terapia combinada con inhibidores de KRAS y MET/RET.

Papel del ciclo celular y las vías de la apoptosis

La resistencia a los inhibidores de KRASG12C puede implicar alteraciones en los principales reguladores del ciclo celular y las vías de la apoptosis. CDK4/6 promueve la progresión del ciclo celular mediante la fosforilación del gen del retinoblastoma (RB). Se ha identificado una relación sintal letal entre CDK4 y KRAS en modelos de cáncer de pulmón de células no pequeñas ^[91], ^[92]. Además, la alta expresión de la proteína antiapoptótica BCL-XL se ha relacionado con la resistencia a los inhibidores de KRASG12C en tumores con mutación en KRAS ^[93]. La inhibición tradicional de BCL-XL ha provocado una trombocitopenia grave, pero el PROTAC DT2216 puede degradar selectivamente BCL-XL sin este efecto secundario ^[94]-^[96]. Sotorasib facilita la interacción entre BCL-XL y BIM. En consecuencia, cuando DT2216 degrada BCL-XL, puede mejorar la apoptosis de las células tumorales junto con el tratamiento con sotorasib. Por lo tanto, la administración simultánea de BCL-XL y KRASG12C, o la co-administración de CDK4 y BCL-XL, puede proporcionar una nueva estrategia para superar la resistencia y mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con mutación en KRAS. La Figura 1 ilustra el impacto de las mutaciones en KRAS sobre la apoptosis y la actividad antitumoral sinérgica que se logra al combinar los inhibidores de KRAS con inhibidores del ciclo celular o antiapoptóticos ^[97].

Reprogramación de la proteostasis

La homeostasis de las proteínas desempeña un papel crucial en el crecimiento y desarrollo celular. La inactivación del oncogén KRAS reduce la respuesta al choque térmico y la rama IRE1α de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (UPR), lo que provoca una grave alteración de la homeostasis de las proteínas. Sin embargo, las células cancerosas pueden emplear mecanismos para restaurar la homeostasis de las proteínas. La focalización de estas vías puede mejorar la muerte celular y reducir la resistencia a los fármacos. El equipo de investigación de Wang descubrió que el inhibidor de HSP90 AUY922 suprime el crecimiento de xenoinjertos de CRC con mutación en KRAS al inducir la apoptosis asociada con el estrés del retículo endoplásmico ^[98]. Mecánicamente, el estrés del retículo endoplásmico inducido por AUY922 aumenta la transcripción de BIM en el CRC con mutación en KRAS. La deficiencia de BIM bloquea el efecto inhibidor de AUY922 sobre el crecimiento de los xenoinjertos de CRC con mutación en KRAS. Además, la inhibición de GRP78 o XBP-1, dos factores clave de supervivencia en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico, mejora los efectos citotóxicos de AUY922 ^[98]. Otro equipo de investigación descubrió que, en las líneas celulares de CRC con mutación en KRAS, la ablación del gen ERN1 aumenta la sensibilidad celular a la inhibición de MEK. ERN1 está relacionado con la vía JUN a través de su factor de unión TRAF2, que media una cascada de señalización que activa la quinasa N-terminal de JUN (JNK), promoviendo la proliferación celular. Los inhibidores de la quinasa JNK exhiben una actividad antitumoral sinérgica en combinación con los inhibidores de MEK ^[99]. El equipo de investigación de Tan descubrió que los niveles de expresión de las proteínas Nrf2 y GLS1 estaban significativamente elevados en las líneas celulares de CRC con resistencia adquirida a adagrasib. Posteriormente, extrajeron un péptido cíclico natural, RA-V (un ciclopéptido natural aislado de las raíces de Rubia yunnanensis). RA-V puede restaurar la sensibilidad de las células de CRC resistentes a sotorasib. El mecanismo de acción específico implica que RA-V inhibe la proteína Nrf2 a través de la degradación dependiente de la ubiquitina-proteasoma, lo que provoca la inducción del estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y el daño del ADN en las líneas celulares de CRC. Por lo tanto, RA-V puede servir como una nueva terapia para mejorar la eficacia de adagrasib ^[100].

Otros mecanismos comunes de resistencia a los fármacos

Además de los mecanismos de resistencia mencionados anteriormente, la activación de otras vías también está asociada con la resistencia tumoral a los fármacos. La Figura 2 muestra que la activación de varias vías de señalización comunes puede conducir a la resistencia a los inhibidores de KRAS. La quinasa similar a la polo (PLK1) y c-Myc están sobreexpresadas en las líneas celulares resistentes, y PLK1 fosforila c-Myc. Este c-Myc activado mejora la expresión de PLK1 a través de la unión al sitio E-box, creando un bucle de retroalimentación positiva que acelera la mitosis celular y la proliferación tumoral. ST8SIA6-AS1, un ARN no codificante largo que se sobreexpresa en las células resistentes a los fármacos, interactúa con PLK1 y Aurora A, promoviendo la fosforilación de PLK1 y reforzando este bucle de retroalimentación. La focalización de ST8SIA6-AS1 puede contrarrestar la resistencia a los inhibidores de KRASG12C al interrumpir la activación mutua de la señalización de PLK1 y c-Myc ^[101].

Otro estudio destacó el papel de la vía MAP2K4-JNK-JUN en la resistencia del CRC a los inhibidores de KRASG12C (Figura 2). MAP2K4 induce una reactivación dependiente de RTK de la señalización de KRAS cuando están presentes los inhibidores de MAPK. La activación de JUN estimula varias RTK, notablemente ERBB2 y ERBB3, reactivando la vía MAPK y contribuyendo a la resistencia a los fármacos. La combinación de sotorasib con el inhibidor de MAP2K4 HRX-0233 puede impedir esta retroalimentación y mejorar la actividad antitumoral ^[102], ^[103].

Johnson et al. encontraron que la vía YAP1/TAZ promueve la resistencia en los pacientes con mutación en KRAS ^[104]. YAP1/TAZ puede regular la transcripción a través de TEAD, estimulando la expresión génica independiente de ERK que promueve la progresión del ciclo celular y activa la señalización PI3K-AKT-mTOR, lo que permite a las células evadir la apoptosis ^[105]. Estos hallazgos enfatizan los complejos mecanismos de resistencia a los fármacos en el CRC con mutación en KRAS, lo que podría proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para los clínicos. Al interrumpir estos bucles de retroalimentación y vías de señalización, se puede mejorar la eficacia de los inhibidores de KRASG12C.

Los estudios anteriores indican que los mecanismos de resistencia en el CRC con mutación en KRAS son procesos dinámicos y multifacéticos, que involucran la reactivación de la retroalimentación, los cambios genéticos adquiridos y la reprogramación de los procesos celulares básicos, como la homeostasis de las proteínas y la apoptosis. Esto sugiere que simplemente atacar KRAS no es suficiente. Estos hallazgos facilitan un cambio en los paradigmas de tratamiento, desde la monoterapia hasta las terapias combinadas basadas en mecanismos. Las direcciones futuras deben centrarse en atacar de forma proactiva estas vías de escape. Además, es crucial identificar biomarcadores fiables para identificar las vías de resistencia dominantes en los pacientes.

Reactivación de las vías de señalización ascendentes

Mutaciones secundarias y alteraciones genéticas en la resistencia

Las alteraciones genéticas se encuentran entre los mecanismos de resistencia más estudiados en la práctica clínica, y por lo tanto, sirven como objetivos terapéuticos para la terapia personalizada. Por ejemplo, los pacientes con amplificación de MET o fusiones de RET probablemente se beneficiarán de una terapia combinada con inhibidores de KRAS y MET/RET.

Papel de las vías del ciclo celular y la apoptosis

La resistencia a los inhibidores de KRASG12C puede implicar alteraciones en los principales reguladores de las vías del ciclo celular y la apoptosis. CDK4/6 promueve la progresión del ciclo celular mediante la fosforilación del gen del retinoblastoma (RB). Se ha identificado una relación sintalétal entre CDK4 y KRAS en modelos de CPNP ^[91], ^[92]. Además, la alta expresión de la proteína antiapoptótica BCL-XL se ha relacionado con la resistencia a los inhibidores de KRASG12C en tumores con mutación de KRAS ^[93]. El tratamiento tradicional dirigido a BCL-XL ha provocado una trombocitopenia grave, pero el PROTAC DT2216 puede degradar selectivamente BCL-XL sin este efecto secundario ^[94]-^[96]. El sotorasib facilita la interacción entre BCL-XL y BIM. En consecuencia, cuando DT2216 degrada BCL-XL, puede mejorar la apoptosis de las células tumorales junto con el tratamiento con sotorasib. Por lo tanto, el tratamiento simultáneo de BCL-XL y KRASG12C, o la co-administración de CDK4 y BCL-XL, puede proporcionar una nueva estrategia para superar la resistencia y mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con mutación de KRAS. La Figura 1 ilustra el impacto de las mutaciones de KRAS en la apoptosis y la actividad antitumoral sinérgica que se logra al combinar los inhibidores de KRAS con los inhibidores del ciclo celular o antiapoptóticos ^[97].

Reprogramación de la proteostasis

La homeostasis de las proteínas desempeña un papel crucial en el crecimiento y desarrollo celular. La inactivación del oncogén KRAS reduce la expresión de la respuesta al choque térmico y la rama IRE1α de la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (UPR), lo que provoca una grave alteración de la homeostasis de las proteínas. Sin embargo, las células cancerosas pueden emplear mecanismos para restaurar la homeostasis de las proteínas. El tratamiento de estas vías puede mejorar la muerte celular y reducir la resistencia a los fármacos. El equipo de investigación de Wang descubrió que el inhibidor de HSP90 AUY922 suprime el crecimiento de xenoinjertos de CRC con mutación de KRAS al inducir la apoptosis asociada con el estrés del retículo endoplásmico (RE). Mecánicamente, el estrés del RE inducido por AUY922 aumenta la expresión de BIM en el CRC con mutación de KRAS. La deficiencia de BIM bloquea el efecto inhibidor de AUY922 sobre el crecimiento de xenoinjertos de CRC con mutación de KRAS. Además, la inhibición de GRP78 o XBP-1, dos factores clave pro-supervivencia en la respuesta al estrés del RE, mejora los efectos citotóxicos de AUY922 ^[98]. Otro equipo de investigación descubrió que, en las líneas celulares de CRC con mutación de KRAS, la ablación génica de ERN1 mejora la sensibilidad celular a la inhibición de MEK. ERN1 está relacionado con la vía JUN a través de su factor de unión TRAF2, que media una cascada de señalización que activa la quinasa N-terminal de JUN (JNK), promoviendo la proliferación celular. Los inhibidores de la quinasa JNK exhiben una actividad antitumoral sinérgica en combinación con los inhibidores de MEK ^[99]. El equipo de investigación de Tan descubrió que los niveles de expresión de las proteínas Nrf2 y GLS1 estaban significativamente elevados en las líneas celulares de CRC con resistencia adquirida a adagrasib. Posteriormente, extrajeron un péptido cíclico natural, RA-V (un ciclopéptido natural aislado de las raíces de Rubia yunnanensis). RA-V puede restaurar la sensibilidad de las células de CRC resistentes al sotorasib. El mecanismo de acción específico implica que RA-V inhibe la proteína Nrf2 mediante la degradación dependiente de la ubiquitina-proteasoma, lo que provoca la inducción de estrés oxidativo, estrés del RE y daño del ADN en las líneas celulares de CRC. Por lo tanto, RA-V puede servir como una nueva terapia para mejorar la eficacia de adagrasib ^[100].

Otros mecanismos comunes de resistencia a los fármacos

Además de los mecanismos de resistencia mencionados anteriormente, la activación de otras vías también está asociada con la resistencia tumoral a los fármacos. La Figura 2 muestra que la activación de varias vías de señalización comunes puede conducir a la resistencia a los inhibidores de KRAS. La quinasa similar a Polo (PLK1) y c-Myc están sobreexpresadas en las líneas celulares resistentes, y PLK1 fosforila c-Myc. Este c-Myc activado mejora la expresión de PLK1 a través de la unión a E-box, creando un bucle de retroalimentación positiva que acelera la mitosis celular y la proliferación tumoral. ST8SIA6-AS1, un ARN no codificante largo que se sobreexpresa en las células resistentes a los fármacos, interactúa con PLK1 y Aurora A, promoviendo la fosforilación de PLK1 y reforzando este bucle de retroalimentación. El tratamiento de ST8SIA6-AS1 puede contrarrestar la resistencia a los inhibidores de KRASG12C al interrumpir la activación mutua de la señalización de PLK1 y c-Myc ^[101].

Otro estudio destacó el papel de la vía MAP2K4-JNK-JUN en la resistencia al CRC a los inhibidores de KRASG12C (Figura 2). MAP2K4 induce la reactivación dependiente de RTK de la señalización de KRAS cuando están presentes los inhibidores de MAPK. La activación de JUN estimula varias RTK, notablemente ERBB2 y ERBB3, reactivando la vía MAPK y contribuyendo a la resistencia a los fármacos. La combinación de sotorasib con el inhibidor de MAP2K4 HRX-0233 puede impedir esta retroalimentación y mejorar la actividad antitumoral ^[102], ^[103].

Johnson et al. descubrieron que la vía YAP1/TAZ promueve la resistencia en los pacientes con mutación de KRAS ^[104]. YAP1/TAZ puede regular la transcripción a través de TEAD, estimulando la expresión génica independiente de ERK que promueve la progresión del ciclo celular y activa la señalización PI3K-AKT-mTOR, lo que permite a las células evadir la apoptosis ^[105]. Estos hallazgos enfatizan los complejos mecanismos de resistencia a los fármacos en el CRC con mutación de KRAS, lo que podría proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para los clínicos. Al interrumpir estos bucles de retroalimentación y vías de señalización, se puede mejorar la eficacia de los inhibidores de KRASG12C.

Los estudios anteriores indican que los mecanismos de resistencia en el CRC con mutación de KRAS son procesos dinámicos y multifacéticos, que implican activación de retroalimentación, cambios genéticos adquiridos y reprogramación de procesos celulares básicos como la homeostasis de las proteínas y la apoptosis. Esto sugiere que simplemente atacar KRAS es insuficiente. Estos hallazgos facilitan un cambio en los paradigmas de tratamiento, desde la monoterapia hasta las terapias combinadas basadas en mecanismos. Las futuras direcciones deben centrarse en atacar de forma proactiva estas vías de escape. Además, es crucial identificar biomarcadores fiables para identificar las vías de resistencia dominantes en los pacientes.

Inversión de la resistencia a los inhibidores de KRAS mediante el tratamiento de las vías de señalización descendentes

Debido a la eficacia limitada de los inhibidores de KRAS como monoterapia, la resistencia a menudo se desarrolla rápidamente; por lo tanto, el desarrollo de terapias combinadas está progresando rápidamente. Como se muestra en la Figura 3, se resumen las terapias combinadas comunes que pueden aliviar la resistencia; estas se basan en la vía de señalización RAS y se centran en sus componentes ascendentes y descendentes.

Tratamiento de la vía de señalización MAPK

Un mecanismo destacado que subyace a la resistencia a los fármacos es la reactivación de la vía RAS-MAPK ^[106]. MEK es un componente importante de la cascada RAF/MEK/ERK aguas abajo de KRAS ^[107]. Durante mucho tiempo, los inhibidores de MEK no han logrado lograr una eficacia significativa en los pacientes con CRC ^[108]. Este fenómeno podría provenir de la fosforilación de retroalimentación de MEK por C-RAF y la reactivación de la señalización MAPK. Sin embargo, los inhibidores de MEK sientan las bases para la terapia combinada, mostrando efectos sinérgicos cuando se combinan con los inhibidores de RAF ^[109]. Xi et al. informaron que el inhibidor del dímero RAF, lifirafenib, mostró una fuerte sinergia con los inhibidores de MEK en la supresión de la proliferación de las líneas celulares de CRC con mutación de KRAS ^[110]. Otras investigaciones encontraron que la combinación de inhibidores de RAF de tipo II con inhibidores de MEK podría superar la resistencia adquirida en los cánceres con mutación de KRAS. Además, se ha descubierto que la resistencia de los inhibidores de MEK en el CRC está correlacionada con la activación dependiente de ERK de la vía de señalización RTK-SOS-WTRAS-PI3K ^[111]-^[113]. Los inhibidores de MEK, cuando se combinan con los inhibidores de ERK, ejercen un efecto sinérgico en los tumores con mutación de KRAS y revierten significativamente la resistencia causada por los inhibidores de MEK solos ^[114]. La investigación ha identificado que en las líneas celulares de CRC que exhiben resistencia a los inhibidores de MEK, la vía de señalización mediada por GRB7 está prominentemente enriquecida. PLK1 funciona como una quinasa interactuante importante con GRB7; por lo tanto, la inhibición de PLK1 puede suprimir la señalización aguas abajo asociada con las RTK, revirtiendo así la resistencia a los fármacos ^[115].

Tratamiento de la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR

Se confirmó que la cascada de señalización PI3K/AKT se activaba en las líneas celulares resistentes a sotorasib, y que sotorasib y el inhibidor de PI3K alpelisib mostraban una citotoxicidad sinérgica ^[116]. Belli et al. descubrieron que el inhibidor de mTOR everolimus y el inhibidor de PAK exhiben una actividad antitumoral sinérgica en el CRC con mutación de KRAS ^[117]. El tratamiento de la vía de señalización MAPK y la vía PI3K-AKT-mTOR será eficaz ^[118]. Sin embargo, estas estrategias de combinación también pueden causar perfiles de toxicidad aumentados. Un estudio clínico de Fase I mostró que la incidencia de eventos adversos relacionados con los fármacos de Grado 3 o superior fue del 18,1%, lo que limitó la aplicación clínica de la combinación ^[119]. John et al. propusieron que borussertib, un inhibidor alostérico de AKT, tiene un efecto sinérgico con los inhibidores de MEK en un modelo preclínico del colorrecto ^[120]. Clarke et al. descubrieron que el inhibidor de MEK cobimetinib y el inhibidor de PI3K pictilisib actúan sinérgicamente en las células de CRC humanas.

Tratamiento de la vía de señalización Wnt

Las investigaciones previas identificaron la vía de señalización integrada de las alas (Wnt) como un mecanismo de resistencia a selumetinib ^[121]. Krishnamurthy et al. iniciaron un ensayo clínico de Fase Ib y descubrieron que una combinación de selumetinib y ciclosporina A, un modulador poco convencional de la vía de señalización Wnt, exhibió una tolerabilidad y actividad favorables en los pacientes con CRC ^[122]. La ORR en los pacientes alcanzó el 76,9%. Jai-Hee et al. revelaron que el inhibidor de la vía de la β-catenina (NVP-TNS656) podría superar la resistencia inducida por los inhibidores de MEK en las células de CRC con mutación de KRAS (Figura 2) ^[123].

Tratamiento de la vía de señalización JAK-STAT

Sandra et al. descubrieron que la activación de la Janus quinasa 1/2 (JAK1/2)-dependiente del transductor y activador de la señalización 3 (STAT3) puede mediar la resistencia a los inhibidores de MEK en los modelos de CRC con mutación de KRAS. En particular, el tratamiento con inhibidores de MEK solos también conduce a la activación de c-MET. La inhibición de c-MET o JAK1/2, utilizando compuestos que incluyen AZD1480 y TG1038, muestra el potencial de mejorar la sensibilidad a los inhibidores de MEK (Figura 2).

Tratamiento de la vía de señalización MAPK

Dirigirse a la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR

Se confirmó que la cascada de señalización PI3K/AKT se activa en líneas celulares resistentes a sotorasib, y se observó que sotorasib y el inhibidor de PI3K, alpelisib, presentan citotoxicidad sinérgica ^[116]. Belli et al. encontraron que el inhibidor de mTOR, everolimus, y el inhibidor de PAK, exhiben actividad antitumoral sinérgica en CRC con mutación KRAS ^[117]. Dirigirse a la vía de señalización MAPK y a la vía PI3K-AKT-mTOR será eficaz ^[118]. Sin embargo, estas estrategias de combinación también pueden causar un aumento de los perfiles de toxicidad. Un estudio clínico de Fase I demostró que la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco de Grado 3 o superior fue del 18,1%, lo que limita la aplicación clínica de la combinación ^[119]. John et al. propusieron que borussertib, un inhibidor alostérico de AKT, tiene un efecto sinérgico con los inhibidores de MEK en un modelo preclínico de cáncer colorrectal ^[120]. Clarke et al. descubrieron que el inhibidor de MEK, cobimetinib, y el inhibidor de PI3K, pictilisib, actúan sinérgicamente en células de CRC humanas.

Dirigirse a la vía de señalización Wnt

Investigaciones previas identificaron la vía de señalización wingless integrada (Wnt) como un mecanismo de resistencia a selumetinib ^[121]. Krishnamurthy et al. iniciaron un ensayo clínico de Fase Ib y encontraron que una combinación de selumetinib y ciclosporina A, un modulador poco convencional de la vía de señalización Wnt, exhibió una tolerabilidad y actividad favorables en pacientes con CRC ^[122]. La ORR en los pacientes alcanzó el 76,9 % ^[122]. Jai-Hee et al. revelaron que el inhibidor de la vía ?-catenina (NVP-TNS656) puede superar la resistencia inducida por los inhibidores de MEK en células de CRC con mutación KRAS (Figura 2) ^[123].

Dirigirse a la vía de señalización JAK-STAT

Sandra et al. encontraron que la activación de Janus quinasa 1/2 (JAK1/2) -transductor y activador de la señal 3 (STAT3) dependiente puede mediar la resistencia a los inhibidores de MEK en modelos de CRC con mutación KRAS. En particular, el tratamiento con inhibidores de MEK por sí solo también conduce a la activación de c-MET. La inhibición de c-MET o JAK1/2, utilizando compuestos como AZD1480 y TG1038, muestra el potencial de mejorar la sensibilidad a los inhibidores de MEK (Figura 2).

Inversión de la resistencia al inhibidor de KRAS mediante la focalización de las vías de señalización ascendentes

Varios estudios indican que el CRC con mutación KRASG12C conserva la sensibilidad a la señalización ascendente de RTK. Tras la activación de RTK, GRB2 se une al GEF SOS1 para formar un complejo que está asociado con la proteína KRAS unida a la membrana celular, lo que promueve la activación de KRAS. En consecuencia, se han centrado más investigaciones en el potencial sinérgico de combinar los inhibidores de KRAS con agentes que se dirijan a estas vías de señalización ascendentes. Este enfoque combinatorio ha demostrado ser prometedor para mejorar la eficacia terapéutica en el CRC con mutación KRAS.

RTK

Los RTK constituyen una subclase distinta de tirosina quinasas, que son fundamentales para facilitar la comunicación intercelular y regular una amplia gama de intrincados procesos biológicos. Estos incluyen el crecimiento, la motilidad, la diferenciación y las actividades metabólicas de las células. Tras la activación, los RTK reclutan y modulan varias cascadas de señalización descendentes, como las vías RAS/MAPK, PI3K/AKT y JAK2/STAT ^[124]. Se ha identificado que la activación de los RTK es un mecanismo de resistencia significativo en pacientes con CRC con mutación KRAS. También se están llevando a cabo estudios clínicos destinados a superar la resistencia de los inhibidores de KRAS. El equipo de Robin realizó ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los inhibidores de MEK en la vía de señalización descendente de KRAS en combinación con inhibidores pan-HER-2 en grupos de tumores con mutación KRASG12C. Sin embargo, se descubrió que la terapia combinada no confería ningún beneficio aparente en el CRC y que la toxicidad era grave ^[125]. Además, dado que se produce una activación de retroalimentación de EGFR, varios investigadores clínicos están explorando la eficacia de los inhibidores de KRASG12C combinados con anticuerpos monoclonales anti-EGFR. Múltiples estudios clínicos sugieren que los inhibidores de KRASG12C combinados con anticuerpos monoclonales anti-EGFR muestran una eficacia prometedora en pacientes con CRC con mutación KRAS, con perfiles de seguridad manejables ^[126]-^[130]. La Tabla 2 resume los cinco estudios clínicos actuales sobre la combinación de inhibidores de KRAS con anticuerpos monoclonales anti-EGFR en pacientes con CRC. Los futuros ensayos clínicos a gran escala de Fase III deberían estudiar más a fondo la viabilidad de las estrategias de tratamiento combinadas. Estos resultados sugieren que dirigirse a EGFR mejora significativamente la resistencia de los inhibidores de KRASG12C en pacientes con CRC.

Inhibidores de SHP2

SHP2 es una proteína tirosina fosfatasa no receptora que integra las señales de crecimiento y diferenciación de los RTK en la cascada RAS/MAPK. SHP2, codificada por el gen de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11), funciona aguas abajo de los RTK para facilitar la activación fisiológica de KRAS ^[131]. SHP2 también promueve el intercambio de nucleótidos en las proteínas KRAS ^[132]. SHP2 activa las vías RAS/MAPK y PI3K al promover KRAS-GTP. La inhibición de SHP2 reduce la circulación de KRASG12C, lo que, junto con SOS1, conduce a un cambio de un patrón inactivo unido a GDP a un patrón activo unido a GTP. Por lo tanto, dirigirse a SHP2 puede superar la resistencia a los inhibidores de KRAS. Chen et al. propusieron que los inhibidores de SHP2 bloquean la activación de retroalimentación de las vías de señalización descendentes mediadas por RAS de tipo salvaje, lo que ejerce un efecto sinérgico con los inhibidores de KRASG12C y suprime significativamente la fosforilación de ERK descendente ^[133]. Se ha informado que el inhibidor de SHP2, TNO155, muestra efectos sinérgicos con los inhibidores de KRASG12C ^[134]. Los inhibidores de SHP2 bloquean la proliferación de células tumorales impulsada por RTK y MAPK ^[133] e inhiben la activación de la retroalimentación impulsada por RTK después del tratamiento con inhibidores de KRAS ^[135]. El inhibidor de SHP2, JC-010a, elimina la resistencia mediada por RTK/SHP2 a selumetinib en cánceres con mutación KRAS ^[136]. Recientemente, el equipo de Alexander identificó un nuevo inhibidor de SHP2, GDC-1971, que exhibió una capacidad antitumoral significativa en un modelo de xenoinjerto murino de NSCLC y ejerció un efecto antitumoral sinérgico cuando se combinó con inhibidores de KRAS ^[137]. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio clínico de Fase I para evaluar la potencia de divarasib combinado con GDC-1971 en pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS ^[132].

Inhibidores de SOS1

SOS1, como un tipo de GEF que se encuentra aguas arriba de KRAS, desempeña un papel fundamental en la conversión de las proteínas KRAS inactivas en su estado activo unido a GTP. Dirigirse a SOS1 suprime la activación de la vía de señalización RAS ^[83]. Además, SOS1 es esencial para la regulación de retroalimentación negativa de la vía KRAS; por lo tanto, el uso de una combinación de inhibidores de KRAS e inhibidores de SOS1 en pacientes con CRC con mutación KRAS puede revertir significativamente la resistencia a los fármacos. BI-3406, un inhibidor selectivo de la interacción KRAS-SOS1, mejora significativamente la resistencia al inhibidor de MEK en líneas celulares de CRC con mutación KRASG12C y en modelos PDX ^[138]. Además, el inhibidor de SOS1, MRTX0902, cuando se combina con el inhibidor de KRASG12C, adagrasib, ha mostrado actividad antitumoral sinérgica en modelos PDX de cánceres de páncreas con mutación KRASG12C. La eficacia clínica de esta combinación en pacientes con CRC con mutación KRASG12C aún está por confirmarse ^[139]. Además, la degradación dirigida de SOS1 puede producir una eficacia superior en comparación con la inhibición convencional. En la actualidad, la degradación dirigida de SOS1 por sí sola exhibe una actividad antitumoral significativa en el CRC con mutación KRASG12C y demuestra una actividad antitumoral sinérgica con los inhibidores de KRASG12C ^[140], ^[141].

Inhibidores de la farnesiltransferasa

La proteína KRAS se encuentra en el lado interno de la membrana celular. Este proceso requiere la modificación de la farnesilación, que añade grupos farnesilo a las moléculas de proteína bajo la acción de la farnesiltransferasa. Por lo tanto, los inhibidores de la farnesiltransferasa pueden afectar a la activación de las vías de señalización descendentes mediadas por la proteína KRAS. Marcell et al. identificaron que el adenocarcinoma de pulmón con mutación KRAS es sensible a los inhibidores de la farnesiltransferasa. Alan et al. confirmaron además que tiene una excelente actividad clínica en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello impulsado por HRAS ^[142]-^[144]. Recientemente, una combinación de inhibidores de KRASG1C adicionales, sotorasib, e inhibidores de la farnesiltransferasa, tipifarnib, muestra sinergia en modelos celulares de adenocarcinoma de pulmón, colon y páncreas ^[145].

SOS1, como un tipo de GEF que se encuentra aguas arriba de KRAS, desempeña un papel fundamental en la conversión de las proteínas KRAS inactivas en su estado activo unido a GTP. La inhibición de SOS1 suprime la activación de la vía de señalización RAS ^[83]. Además, SOS1 es esencial para la regulación de retroalimentación negativa de la vía KRAS; por lo tanto, el uso de una combinación de inhibidores de KRAS e inhibidores de SOS1 en pacientes con CRC mutado en KRAS puede revertir significativamente la resistencia a los fármacos. BI-3406, un inhibidor selectivo de la interacción KRAS-SOS1, mejora significativamente la resistencia a los inhibidores de MEK en líneas celulares de CRC mutado en KRASG12C y modelos PDX ^[138]. Además, el inhibidor de SOS1 MRTX0902, cuando se combina con el inhibidor de KRASG12C adagrasib, ha demostrado actividad antitumoral sinérgica en modelos PDX de cáncer de páncreas mutado en KRASG12C. La eficacia clínica de esta combinación en pacientes con CRC mutado en KRASG12C aún debe confirmarse ^[139]. Además, la degradación dirigida de SOS1 puede producir una eficacia superior en comparación con la inhibición convencional. Actualmente, la degradación dirigida de SOS1 por sí sola exhibe una actividad antitumoral significativa en CRC mutado en KRASG12C y demuestra una actividad antitumoral sinérgica con los inhibidores de KRASG12C ^[140], ^[141].

Inhibidores de la farnesiltransferasa

La proteína KRAS se encuentra en el lado interno de la membrana celular. Este proceso requiere una modificación por farnesilación, que añade grupos farnesilo a las moléculas de proteína bajo la acción de la farnesiltransferasa. Por lo tanto, los inhibidores de la farnesiltransferasa pueden afectar la activación de las vías de señalización posteriores mediadas por la proteína KRAS. Marcell et al. identificaron que el adenocarcinoma de pulmón mutado en KRAS es sensible a los inhibidores de la farnesiltransferasa. Alan et al. confirmaron además que tiene una excelente actividad clínica en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello impulsado por HRAS ^[142]-^[144]. Recientemente, una combinación de inhibidores adicionales de KRASG1C, sotorasib, e inhibidores de la farnesiltransferasa, tipifarnib, muestra sinergia en modelos celulares de adenocarcinoma de pulmón, colon y páncreas ^[145].

Otras estrategias

Inhibidores de TEAD

La vía Hippo es una vía crucial de control del crecimiento conservada en las especies, que regula negativamente los paralógos de coactivadores transcripcionales estrechamente asociados YAP1 y TAZ. La sobreexpresión o activación de YAP1 y TAZ puede superar la dependencia de las células cancerosas del KRAS mutado, lo que resulta en la proliferación de las células cancerosas ^[146], ^[147]. La sobreexpresión de YAP1-TAZ ejerce efectos proliferativos sobre diversas mutaciones tumorales, lo que puede estar relacionado con la resistencia a los inhibidores de KRAS. Varios estudios encontraron que la inhibición de YAP/TAZ o su factor de transcripción TEAD puede superar la resistencia a los inhibidores de KRASG12C. Edwards et al. desarrollaron inhibidores de TEAD, incluidos VT103, VT104 y VT107. Todos ellos ejercen efectos sinérgicos cuando se utilizan en combinación con los inhibidores de KRASG12C ^[105], ^[148]-^[150].

Inhibidores pan-RAS

Dongsung et al. desarrollaron un inhibidor pan-KRAS, BI-2865, que puede bloquear el intercambio de nucleótidos para impedir la activación tanto del KRAS de tipo salvaje como de múltiples mutantes de KRAS ^[151]. Además, otro inhibidor pan-KRAS, RMC-6236, ha demostrado una prometedora actividad antitumoral ^[152]. Recientemente, se ha informado que un nuevo inhibidor pan-RAS, 15a, también suprime la proliferación de células tumorales impulsadas por la mutación KRAS ^[153]. Además, el equipo de Mallika diseñó un nuevo compuesto de molécula pequeña, RMC-7977, con una amplia inhibición del patrón activo del KRAS, HRAS y NRAS de tipo salvaje y mutantes. RMC-7977 exhibió una eficacia óptima contra los neoplasmas dependientes de RAS caracterizados por diversos perfiles genotípicos de RAS en modelos de oncología preclínica, mostrando una actividad pronunciada en modelos que albergan mutaciones del codón 12 de KRAS (KRASG12X) ^[154]. Posteriormente, Olive et al. confirmaron la importante eficacia antitumoral de RMC-7977 en modelos preclínicos de cáncer de páncreas y revelaron que la sobreexpresión de YAP promueve la resistencia a RMC-7977 en el cáncer de páncreas ^[155].

Dirigido a las vías relacionadas con el metabolismo

Los estudios descubrieron que las células mutadas en KRAS mejoran la expresión de proteínas que participan en la glucólisis, la rama no oxidativa de la vía del fosfato de pentosa, el metabolismo de la glutamina y la vía de la biosíntesis de la fosfoserina ^[156], ^[157].

Dirigido al metabolismo de la glucosa

Los tumores mutados en KRAS dependen más de la vía glucolítica para la producción de energía, lo que impulsa la conversión de la glucosa en piruvato y, en última instancia, en lactato a través de la regulación al alza de las enzimas clave en la glucólisis ^[158], ^[159]. Dirigirse a la glucólisis ha surgido como una estrategia prometedora para los tumores impulsados por KRAS. El equipo de investigación de Li descubrió que BNBZ induce una reprogramación metabólica en las células de CRC mutadas en KRAS al inhibir el flujo glucolítico, suprimiendo así el crecimiento de las células tumorales. El mecanismo subyacente implica principalmente la inhibición de la enzima glucolítica clave HK2, lo que conduce a una proliferación celular alterada y un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, BNBZ promueve la apoptosis al aumentar la expresión de Bax y disminuir la de Bcl-2 ^[160]. Johanna descubrió que la inhibición simultánea del transportador de glucosa GLUT1 y el eje de señalización del punto de control del ciclo celular ATR/CHK1 induce estrés genotóxico específico de la fase S y apoptosis en varias líneas celulares mutadas en KRAS, incluido el CRC, tanto in vitro como in vivo ^[161].

Dirigido al metabolismo de la glutamina

La glutamina es fundamental para la supervivencia y la progresión del CRC mutado en KRAS. El transportador de oxo-dicarboxilato 25 (SLC25A21) es un transportador de oxo-dicarboxilato responsable del transporte de 2-oxo adipato (2-OA) y α-cetoglutarato (α-KG) a través de la membrana mitocondrial interna ^[162]. La supervivencia y la progresión del CRC mutado en KRAS dependen de la glutamina (Gln). La regulación a la baja de SLC25A21 inhibe la exportación mitocondrial de α-cetoglutarato (α-KG) derivado de Gln, mejorando así el metabolismo de la glutamina. Esta respuesta, caracterizada por la cesación de la exportación de α-KG debido a la regulación a la baja de SLC25A21, promueve las reacciones de descarboxilación oxidativa posteriores y la producción de GTP, lo que conduce a una activación sostenida de KRAS en el CRC mutado en KRAS, lo que impulsa la proliferación celular. El aumento de la expresión de SLC25A21 puede inducir la muerte celular en el CRC mutado en KRAS ^[163]. Otro estudio indicó que SLC7A5 mantiene los niveles de aminoácidos intracelulares a través de la reprogramación transcripcional y metabólica tras la activación de KRAS, lo que apoya aún más la demanda de las células tumorales de una extensa síntesis de proteínas. Además, la pérdida de SLC7A5 puede inhibir la señalización de mTOR. Dirigirse al transportador de glutamina SLC7A5 suprime la proliferación de los cánceres mutados en KRAS. Cuando se combina con los inhibidores de mTOR, este enfoque muestra un efecto sinérgico ^[164]. Estos hallazgos indican que dirigirse a las vías metabólicas con los inhibidores de KRAS puede revertir la resistencia a los fármacos.

Estrategias de tratamiento basadas en la epigenética

Durante mucho tiempo, se ha pensado en las alteraciones epigenéticas y genéticas como dos mecanismos independientes que participan en la tumorigénesis ^[165]. La epigenética asume un papel crucial en la progresión tumoral ^[166]. Entre ellos, se ha descubierto que la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC) promueve los efectos de los inhibidores de la vía RAS en numerosos tipos de tumores ^[167], ^[168]. La desacetilación de histonas mediada por HDAC es un proceso de modificación postraduccional que implica los residuos de lisina de las histonas en el nucleosoma, lo que afecta la estructura de la cromatina y, en consecuencia, regula la expresión génica. En los tumores malignos, la actividad de HDAC a menudo se regula al alza para suprimir aún más la expresión de los genes supresores de tumores, lo que posiciona a las HDAC como objetivos terapéuticos atractivos ^[168]. Selumetinib y el inhibidor de HDAC vorinostat muestran una actividad antitumoral sinérgica en las líneas celulares de CRC mutado en KRAS ^[169]. Hendrik et al. descubrieron que las células de CRC mutadas en KRAS inducen la expresión del factor inducible por hipoxia-1α y 2α. El agente de microtúbulos dolastatina 10 y el inhibidor de HDAC de clase I largazol suprimen las vías oncogénicas KRAS y HIF, lo que induce la regresión tumoral ^[170]. Además, se descubrió que el inhibidor de HDAC6 C1A modula los sustratos de autofagia en los CRCs KRAS-positivos, lo que induce la muerte celular ^[171]. Estos hallazgos implican que la co-dirección de las HDAC y KRAS podría ser una vía valiosa para futuras investigaciones y estrategias terapéuticas. Además, los estudios informaron que los inhibidores de la metiltransferasa de histonas EZH2 ejercen un efecto antitumoral sinérgico cuando se combinan con los inhibidores de la vía RAS en el CRC mutado en KRAS. El uso combinado de ambos puede inhibir la vía WNT, lo que hace que el CRC alcance un estado celular más diferenciado, lo que lo hace más sensible a los inhibidores ^[172].

La glutamina es fundamental para la supervivencia y la progresión del CRC con mutaciones en KRAS. La proteína transportadora de solutos 25, miembro 21 (SLC25A21) es un transportador de oxo-dicarboxilatos responsable de transportar el 2-oxo adipato (2-OA) y el α-cetoglutarato (α-KG) a través de la membrana mitocondrial interna ^[162]. La supervivencia y la progresión del CRC con mutaciones en KRAS dependen de la glutamina (Gln). La regulación a la baja de SLC25A21 inhibe la exportación mitocondrial del α-cetoglutarato (α-KG) derivado de la Gln, mejorando así el metabolismo de la glutamina. Esta respuesta, caracterizada por la cesación de la exportación de α-KG debido a la regulación a la baja de SLC25A21, promueve las reacciones de descarboxilación oxidativa y la producción de GTP, lo que conduce a una activación sostenida de KRAS en el CRC con mutaciones en KRAS, lo que impulsa la proliferación celular. El aumento de la expresión de SLC25A21 puede inducir la muerte celular en el CRC con mutaciones en KRAS ^[163]. Otro estudio indicó que SLC7A5 mantiene los niveles intracelulares de aminoácidos a través de la reprogramación transcripcional y metabólica tras la activación de KRAS, lo que apoya aún más la necesidad de las células tumorales de una extensa síntesis de proteínas. Además, la pérdida de SLC7A5 puede inhibir la señalización de mTOR. La inhibición del transportador de glutamina SLC7A5 suprime la proliferación de cánceres con mutaciones en KRAS. Cuando se combina con inhibidores de mTOR, este enfoque muestra un efecto sinérgico ^[164]. Estos hallazgos indican que la inhibición de las vías metabólicas con inhibidores de KRAS puede revertir la resistencia a los fármacos.

Inhibición del metabolismo de la glucosa

Los tumores con mutaciones en KRAS dependen más de la vía glucolítica para la producción de energía, lo que impulsa la conversión de la glucosa en piruvato y, en última instancia, en lactato a través de la regulación al alza de las enzimas clave en la glucólisis ^[158], ^[159]. La inhibición de la glucólisis ha surgido como una estrategia prometedora para los tumores impulsados por KRAS. El equipo de investigación de Li descubrió que BNBZ induce una reprogramación metabólica en las células de CRC con mutaciones en KRAS al inhibir el flujo glucolítico, suprimiendo así el crecimiento de las células tumorales. El mecanismo subyacente implica principalmente la inhibición de la enzima glucolítica clave HK2, lo que conduce a una proliferación celular alterada y un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, BNBZ promueve la apoptosis al aumentar la expresión de Bax y disminuir la expresión de Bcl-2 ^[160]. Johanna descubrió que la inhibición simultánea del transportador de glucosa GLUT1 y el eje de señalización del punto de control del ciclo celular ATR/CHK1 induce estrés genotóxico específico de la fase S y apoptosis en varias líneas celulares con mutaciones en KRAS, incluido el CRC, tanto in vitro como in vivo ^[161].

Inhibición del metabolismo de la glutamina

Estrategias de tratamiento basadas en la epigenética

Durante mucho tiempo, se ha considerado que las alteraciones epigenéticas y genéticas son dos mecanismos independientes que participan en la tumorigénesis ^[165]. La epigenética desempeña un papel crucial en la progresión tumoral ^[166]. Entre ellas, se ha descubierto que la inhibición de las histona desacetilasas (HDAC) promueve los efectos de los inhibidores de la vía RAS en numerosos tipos de tumores ^[167], ^[168]. La desacetilación de histonas mediada por HDAC es un proceso de modificación postraduccional que implica los residuos de lisina de las histonas en el nucleosoma, lo que afecta la estructura de la cromatina y, en consecuencia, regula la expresión génica. En los tumores malignos, la actividad de HDAC a menudo se regula al alza para suprimir aún más la expresión de los genes supresores de tumores, lo que posiciona a las HDAC como objetivos terapéuticos atractivos ^[168]. Selumetinib y el inhibidor de HDAC vorinostat muestran una actividad antitumoral sinérgica en las líneas celulares de CRC con mutaciones en KRAS ^[169]. Hendrik et al. descubrieron que las células de CRC con mutaciones en KRAS inducen la expresión del factor inducible por hipoxia-1α y 2α. El agente microtubular dolastatina 10 y el inhibidor de HDAC de clase I largazol suprimen las vías oncogénicas KRAS y HIF, induciendo la regresión tumoral ^[170]. Además, se descubrió que el inhibidor de HDAC6 C1A modula los sustratos de la autofagia en los CRC KRAS-positivos, induciendo la muerte celular ^[171]. Estos hallazgos implican que la inhibición conjunta de las HDAC y KRAS podría ser una vía valiosa para futuras investigaciones y estrategias terapéuticas. Además, los estudios informaron que los inhibidores de la metiltransferasa de histonas EZH2 ejercen un efecto antitumoral sinérgico cuando se combinan con inhibidores de la vía RAS en el CRC con mutaciones en KRAS. El uso combinado de ambos puede inhibir la vía WNT, lo que hace que el CRC alcance un estado celular más diferenciado, lo que lo hace más sensible a los inhibidores ^[172].

La combinación de inhibidores de KRAS e inhibidores de puntos de control inmunitarios

La aparición de la inmunoterapia ha transformado notablemente el panorama terapéutico del CRC. Se ha prestado considerable atención a la aplicación colaborativa de inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) en combinación con fármacos que interrumpen la activación de las cascadas de señalización oncogénicas. Estudios previos informaron que los pacientes con CRC con mutaciones en KRAS están asociados con un microambiente tumoral inmunosupresor (TME) (Figura 4).

Regulación de los subconjuntos de células inmunitarias

El CRC con mutaciones en KRAS sensibiliza a las células T citotóxicas específicas del tumor a la muerte celular inducida por la activación a través de la inactivación de NF-κB (Figura 4) ^[173]. Liu et al. también descubrieron que las cascadas de señalización de NF-κB y los receptores de células T se suprimieron significativamente en pacientes con mutaciones en KRAS. Además, las células T reguladoras (Tregs) aumentaron, mientras que las células T de memoria CD4 activadas y los macrófagos M1 se redujeron en el CRC con mutaciones en KRAS (Figura 4) ^[174].

Efecto sobre las moléculas de los puntos de control inmunitarios

La señalización RAS oncogénica regula al alza la expresión del ARNm de PD-L1 en el CRC. Este proceso está regulado por la proteína de unión a elementos ricos en AU, tritetrapéptido TTP, que regula negativamente la expresión del ARNm de PD-L1. La señalización MEK aguas abajo de RAS oncogénico suprime la expresión de TTP, lo que aumenta la expresión de PD-L para evadir la vigilancia inmunitaria (Figura 4) ^[175]. Además, otro estudio encontró que los pacientes con mutaciones en KRAS tienen una mayor expresión de ARNm de CTLA-4 y un peor pronóstico ^[176].

Producción de citocinas y quimiocinas

La proteína KRAS mutante puede impulsar la expresión de diversas citocinas y quimiocinas, facilitando así la formación de un TME inmuno-heterogéneo ^[177]. Específicamente, la activación de la vía MEK-ERK-AP1 por KRAS mutado induce a las células tumorales a secretar interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-1 (TGF-1). Esto acelera la transformación de las células T CD4+ en células T reguladoras (Tregs), que inhiben la inmunidad tumoral (Figura 4). Además, se ha descubierto que la variante oncogénica KRASG12D inhibe la expresión del factor regulador de interferón 2 (IRF2), que regula negativamente la expresión de CXCL3. La inhibición de IRF2 mediada por KRASG12D provoca en última instancia la alta expresión de CXCL3, que puede unirse a CXCR2 en las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y promueve su migración al TME ^[178] (Figura 4). Además, la vía de señalización de TGF-β funciona como un mediador de la evasión inmunitaria y la invasión tumoral en el CRC con mutaciones en KRAS ^[179], ^[180].

Medidas para la terapia combinada

Dada la naturaleza inmunosupresora de los tumores con mutaciones en KRAS, la combinación de ICIs con terapias dirigidas a KRAS es prometedora. Los inhibidores de KRAS también pueden remodelar el TME, lo que conduce a la formación de un TME proinflamatorio y, como resultado, a la remodelación del microambiente inmunitario tumoral en los cánceres con mutaciones en KRAS ^[181].

Los estudios preclínicos muestran que la combinación de inhibidores de KRAS e ICIs mejora significativamente la supervivencia en los modelos de CRC. En el modelo de ratón sinérgico CT26 con mutación KRASG12C, el adagrasib reduce las MDSC intratumorales y mejora la infiltración de macrófagos M1 polarizados, células T CD4+, células dendríticas y células T CD8+. La combinación de ICI e inhibidor de KRASG12C aumenta significativamente la proporción de supervivencia de los ratones en el modelo subcutáneo de CRC CT-26 ^[182]. En un modelo de ratón de CRC con mutación KRASG12D, el tratamiento con RMC-9805 aumenta la infiltración de células T, reduce la infiltración de macrófagos tipo M2 y MDSC, disminuye significativamente la expresión de las moléculas de los puntos de control inmunitarios y aumenta notablemente la expresión de MHC-I. RMC-9805 ejerce un efecto antitumoral sinérgico con los ICIs, inhibiendo significativamente la proliferación tumoral ^[183].

Los estudios clínicos confirmaron que los inhibidores de KRASG12C en combinación con los ICIs provocan una actividad antitumoral sustancial en los pacientes con NSCLC, logrando una ORR del 63% en los individuos con una proporción de puntaje de ligando 1 de la muerte celular programada (PD-L1) (TPS) mayor o igual a 50%. La duración media de la respuesta no se alcanza (IC del 95%, 12,6 - NE) ^[184]. La eficacia de los inhibidores de KRASG12C combinados con los ICIs en los pacientes con CRC con mutaciones en KRAS no se ha estudiado, a la fecha de redacción. La combinación de ICIS e inhibidores de KRAS merece una mayor exploración ^[185].

La inmunoterapia basada en haptenos tiene el potencial de superar la resistencia a los fármacos ^[186]-^[188]. Zhang et al. descubrieron que la modificación covalente de KRAS (G12C) en los residuos de cisteína específicos del tumor provoca la formación de péptidos haptenizados que pueden ser presentados por las moléculas de MHC-I. Estos péptidos fueron identificados por el anticuerpo recombinante P1A4, que activa selectivamente una respuesta de células T citotóxicas para atacar y eliminar las células tumorales. Este enfoque proporciona una nueva estrategia para revertir la resistencia a los fármacos en las terapias contra el cáncer ^[189].

Además, las modificaciones postraduccionales de las proteínas afectan significativamente al TME. Kim et al. descubrieron que las estatinas mejoran las capacidades de presentación cruzada de las células dendríticas, promoviendo así la muerte celular inmunogénica de las células T CD8+ que se dirigen a los tumores con mutaciones en KRAS. Esto indica que las estatinas tienen efectos antitumorales sinérgicos cuando se utilizan en combinación con los ICIs ^[190].

La interacción entre KRAS mutado y el microambiente inmunitario es un determinante clave de la tumorigénesis, la progresión y la respuesta al tratamiento. La inhibición de esta vía no solo puede suprimir directamente la proliferación de las células tumorales, sino también mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales remodelando el microambiente inmunitario. La combinación de inhibidores de KRAS con ICIs es prometedora como una nueva opción de tratamiento para los pacientes con CRC con mutaciones en KRAS.

Regulación de los subconjuntos de células inmunitarias

Efecto sobre las moléculas de los puntos de control inmunitarios

La señalización oncogénica de RAS aumenta la expresión del ARNm de PD-L1 en el CCRC. Este proceso está regulado por la proteína de unión al elemento rico en AU, la tritétrapéptido TTP, que regula negativamente la expresión del ARNm de PD-L1. La señalización de MEK, aguas abajo de RAS oncogénico, suprime la expresión de TTP, aumentando la expresión de PD-L para evadir la vigilancia inmune (Figura 4) ^[175]. Además, otro estudio encontró que los pacientes con mutación en KRAS tienen una mayor expresión del ARNm de CTLA-4 y un peor pronóstico ^[176].

Producción de citoquinas y quimioquinas

La proteína KRAS mutante puede impulsar la expresión de diversas citoquinas y quimioquinas, facilitando así la formación de un microambiente tumoral inmune heterogéneo (TME) ^[177]. Específicamente, la activación de la vía MEK-ERK-AP1 por el KRAS mutado induce a las células tumorales a secretar interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-1 (TGF-1). Esto acelera la transformación de las células T CD4+ en células T reguladoras (Tregs), que inhiben la inmunidad tumoral (Figura 4). Además, se ha descubierto que la variante oncogénica KRASG12D inhibe la expresión del factor regulador de interferón 2 (IRF2), que regula negativamente la expresión de CXCL3. La inhibición mediada por KRASG12D de IRF2 causa, en última instancia, una alta expresión de CXCL3, que puede unirse a CXCR2 en las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y promueve su migración al TME ^[178] (Figura 4). Además, la vía de señalización de TGF-β funciona como un mediador de la evasión inmune y la invasión tumoral en el CCRC con mutación en KRAS ^[179], ^[180].

Medidas para la terapia combinada

Dada la naturaleza inmunosupresora de los tumores con mutación en KRAS, la combinación de ICIs con terapias dirigidas a KRAS es prometedora. Los inhibidores de KRAS también pueden remodelar el TME, lo que lleva a la formación de un TME proinflamatorio y, como resultado, a la remodelación del microambiente inmune tumoral en los cánceres con mutación en KRAS ^[181].

Los estudios preclínicos muestran que la combinación de inhibidores de KRAS e ICIs mejora significativamente la supervivencia en modelos de CCRC. En el modelo de ratón sinérgico CT26 con mutación en KRASG12C, el adagrasib reduce las MDSC intratumorales y mejora la infiltración de macrófagos polarizados M1, células T CD4+, células dendríticas y células T CD8+. La combinación de ICI e inhibidor de KRASG12C aumenta significativamente la tasa de supervivencia de los ratones en el modelo subcutáneo de CCRC CT-26 ^[182]. En un modelo de ratón de CCRC con mutación en KRASG12D, el tratamiento con RMC-9805 aumenta la infiltración de células T, reduce la infiltración de macrófagos tipo M2 y MDSC, disminuye significativamente la expresión de moléculas de control inmunitario y aumenta notablemente la expresión de MHC-I. RMC-9805 ejerce un efecto antitumoral sinérgico con las ICIs, inhibiendo significativamente la proliferación tumoral ^[183].

Los estudios clínicos confirmaron que los inhibidores de KRASG12C en combinación con ICIs provocan una actividad antitumoral sustancial en pacientes con CPNP, logrando una ORR del 63% en individuos con una proporción de puntuación tumoral (TPS) de ligando 1 de célula de muerte programada (PD-L1) mayor o igual a 50%. La duración mediana de la respuesta no se alcanza (IC del 95%, 12,6 - NE) ^[184]. La eficacia de los inhibidores de KRASG12C combinados con ICIs en pacientes con CCRC con mutación en KRAS no se ha estudiado, hasta la fecha. La combinación de ICIs e inhibidores de KRAS justifica una mayor exploración ^[185].

La inmunoterapia basada en haptenos tiene el potencial de superar la resistencia a los fármacos ^[186]-^[188]. Zhang et al. encontraron que la modificación covalente de KRAS (G12C) en residuos de cisteína específicos del tumor provoca la formación de péptidos haptenizados que pueden ser presentados por las moléculas de MHC-I. Estos péptidos fueron identificados por el anticuerpo recombinante P1A4, que activa selectivamente una respuesta de células T citotóxicas para atacar y eliminar las células tumorales. Este enfoque proporciona una nueva estrategia para revertir la resistencia a los fármacos en las terapias contra el cáncer ^[189].

Además, las modificaciones postraduccionales de las proteínas afectan significativamente al TME. Kim et al. encontraron que las estatinas mejoran las capacidades de presentación cruzada de las células dendríticas, promoviendo así la muerte celular inmunogénica de las células T CD8+ que atacan a los tumores con mutación en KRAS. Esto indica que las estatinas tienen efectos antitumorales sinérgicos cuando se utilizan en combinación con ICIs ^[190].

La interacción entre el KRAS mutado y el microambiente inmune es un determinante clave de la tumorigénesis, la progresión y la respuesta al tratamiento. Dirigirse a esta vía no solo puede suprimir directamente la proliferación de las células tumorales, sino también mejorar las respuestas inmunes antitumorales remodelando el microambiente inmune. La combinación de inhibidores de KRAS con ICIs es prometedora como una nueva opción de tratamiento para pacientes con CCRC con mutación en KRAS.

Discusión

Se han logrado avances significativos en la investigación de los inhibidores de KRAS. Además de los dos inhibidores de KRASG12C aprobados (sotorasib y adagrasib), los inhibidores selectivos no covalentes dirigidos a KRASG12D (MRTX1133 y HRS-4642), el inhibidor dirigido a KRASG12V (EFTX-G12V) y los inhibidores pan-RAS (BI-2865, RMC-6236 y RMC-7977) se encuentran actualmente en diferentes etapas de desarrollo clínico. La resistencia sigue siendo una preocupación importante, ya que un solo inhibidor es inadecuado para una erradicación tumoral eficaz, lo que subraya la necesidad de nuevas terapias y estrategias de combinación para superar la resistencia ^[191]. Las estrategias de tratamiento combinadas actuales se centran principalmente en los inhibidores de KRASG12C. La combinación de inhibidores de KRASG12C con anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR puede convertirse en un tratamiento estándar para pacientes con CCRC. Sin embargo, la eficacia de las combinaciones que involucran inhibidores de SOS1, SHP2 y farnesiltransferasa aún no se ha validado en estudios clínicos. Un estudio preclínico confirmó que, en modelos de CCRC resistentes a adagrasib, la combinación de adagrasib con inhibidores de SOS1 o SHP2 muestra una eficacia comparable, superando la eficacia de adagrasib combinado con anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR ^[192]. Aunque ambos enfoques terapéuticos demuestran una eficacia similar, la inhibición de SOS1 puede mitigar algunos de los efectos pleiotrópicos asociados con los inhibidores de SHP2, lo que podría mejorar la tolerabilidad clínica. Los estudios en modelos de ratón han validado que los inhibidores de KRASG12D, los inhibidores de KRASG12V y el inhibidor pan-RAS exhiben efectos antitumorales sinérgicos cuando se combinan con anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR.

La terapia combinada de inhibidores de KRAS con ICIs también se está investigando activamente ^[48], ^[182]. Varios estudios clínicos en curso están explorando la combinación de ICIs con inhibidores de KRASG12C (Tabla 3). La investigación reciente que utiliza la transcriptómica espacial ha revelado que el TME en pacientes con CCRC con mutación en KRAS está suprimido, con firmas de genes inmunes específicas asociadas con un peor OS. El estudio identificó una sobreexpresión de CD40, CTLA4, ARG1, STAT3, IDO y CD274 en el TME de estos pacientes, lo que puede servir como característica de la supresión inmune ^[193]. Por lo tanto, se espera que el efecto clínico del tratamiento combinado sea prometedor.

La selección de pacientes es fundamental para analizar la eficacia de los inhibidores de KRAS en el CCRC. El perfilado molecular de los pacientes con CCRC respalda la terapia de precisión, ya que factores como las mutaciones en NRAS, BRAF y PIK3CA pueden afectar las respuestas al tratamiento. Por lo tanto, es esencial una evaluación exhaustiva de múltiples biomarcadores para desarrollar planes de tratamiento. La tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) proporciona información completa sobre el genoma tumoral, lo que ayuda a identificar las mutaciones asociadas con la resistencia ^[194].

Aunque muchos estudios han encontrado que dirigirse a las vías relacionadas con el metabolismo puede aliviar la resistencia, tratar el metabolismo del cáncer como un objetivo terapéutico aún enfrenta desafíos significativos. Uno de los principales desafíos es cómo eliminar las células tumorales manteniendo la homeostasis metabólica celular. Además, la heterogeneidad tumoral y las diferencias en los perfiles metabólicos entre los pacientes resaltan la importancia de la medicina de precisión. El desarrollo de biomarcadores metabólicos podría ayudar a predecir las respuestas de los pacientes a estas terapias, facilitando así opciones de tratamiento más personalizadas y eficaces. La homeostasis de las proteínas también desempeña un papel crucial en la resistencia tumoral. Los ensayos clínicos descubrieron que el inhibidor de IRE1α ORIN1001 exhibe actividad antitumoral en varios tumores sólidos, incluido el CCRC, lo que destaca el potencial de dirigirse a la homeostasis de las proteínas.

En las células de CCRC, la plasticidad celular a menudo está regulada por mecanismos epigenéticos, lo que implica que dirigirse a los principales reguladores epigenéticos, además de las vías de señalización oncogénica tradicionales, puede representar una estrategia terapéutica potencial. La investigación actual ha identificado que los inhibidores de HDAC y EZH2 ejercen efectos antitumorales sinérgicos cuando se combinan con inhibidores de la vía RAS. Se justifica una mayor exploración de esta área de estudio.

A pesar de ciertos avances en la investigación del CCRC con mutación en KRAS, los estudios actuales aún enfrentan varias limitaciones: en primer lugar, muchos estudios preclínicos se basan en líneas celulares o modelos de xenoinjerto derivados de células (CDX). Estos modelos pueden exhibir diferencias significativas en las características biológicas y las respuestas a los fármacos en comparación con los tumores humanos, lo que limita la generalización de sus resultados. La investigación preclínica futura debe centrarse en los modelos de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) e integrar nuevas tecnologías como organoides, sistemas de "órgano en un chip" e inteligencia artificial para lograr un cribado de fármacos de precisión de alto rendimiento ^[195]. Este enfoque tiene como objetivo dilucidar en profundidad los mecanismos de resistencia y, en última instancia, adaptar a cada paciente el tratamiento más eficaz. En segundo lugar, la seguridad de las terapias combinadas con inhibidores de KRAS es un desafío importante. Los regímenes actuales se combinan principalmente con anticuerpos monoclonales dirigidos a EGFR; los estudios de fase I-II existentes muestran una seguridad manejable, pero se necesitan ensayos a gran escala para evaluar los perfiles a largo plazo. La combinación con otras terapias dirigidas o inmunoterapias se ve limitada por una mayor toxicidad. Un metaanálisis de red de 1029 pacientes encontró que los eventos adversos de grado 3+ ocurrieron en el 26% de los pacientes (monoterapia) frente al 35% (terapia combinada). En particular, la combinación de un inhibidor de KRASG12C con ICIs elevó esto al 50% (con toxicidad hepática como una preocupación ^[196]), mientras que Codebreak 100/101 mostró que sotorasib + anti-PD-(L)1 aumentó los TRAE de grado 3-4, principalmente elevación de las transaminasas. La investigación futura debe centrarse en explorar estrategias de combinación de baja toxicidad e identificar biomarcadores predictivos de eventos adversos. Finalmente, el proceso de traducción clínica enfrenta numerosos desafíos. Factores como la heterogeneidad de los pacientes y la complejidad del TME pueden afectar significativamente la eficacia del tratamiento. Por lo tanto, determinar cómo seleccionar con precisión a los pacientes adecuados para maximizar los beneficios terapéuticos es una dirección crucial para la investigación futura.

Los inhibidores de KRAS han demostrado ser prometedores en el tratamiento del CCRC, sin embargo, siguen estando limitados por desafíos que incluyen la selección de pacientes, los mecanismos de resistencia y los TRAE. La integración de la aplicación de biomarcadores con tecnologías emergentes como la secuenciación de nueva generación y la transcriptómica espacial tiene el potencial de mejorar la eficacia de los inhibidores de KRAS; mientras tanto, la optimización de las estrategias para reducir las reacciones adversas puede mitigar aún más los riesgos del tratamiento. En conjunto, estos esfuerzos conducirán a nuevas opciones de tratamiento más seguras y eficaces para los pacientes con CCRC.

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Desentrañando la Resistencia: Integrando Metabolismo, Epigenética, Inmunología y Proteostasis en Estrategias contra el Cáncer Colorrectal Mutante del Oncogen Homólogo al Virus Sarcomatoso de Rata Kirsten.

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Inversión de la resistencia al inhibidor de KRAS mediante la focalización de las vías de señalización ascendentes

RTK

Inhibidores de SHP2

Inhibidores de SOS1

Inhibidores de la farnesiltransferasa

Inhibidores de la farnesiltransferasa

Otras estrategias

Inhibidores de TEAD

Inhibidores pan-RAS

Dirigido a las vías relacionadas con el metabolismo

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La combinación de inhibidores de KRAS e inhibidores de puntos de control inmunitarios

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