Aplicando Aprendizaje Automático para la Búsqueda Virtual de Compuestos Naturales como Inhibidores tanto de EGFR como de HER2 en el Cáncer Colorrectal: Una Nueva Propuesta Terapéutica.

El cáncer colorrectal (CRC) es un tipo de cáncer que afecta el colon y el recto, con sobreexpresión del receptor epidermal del factor de crecimiento (EGFR) y del receptor humano epidermal del factor de crecimiento 2 (HER2) observada en hasta el 85% de los casos de cáncer colorrectal. Aunque el tratamiento del CRC ha progresado con la introducción de fármacos dirigidos, las estrategias actuales se han centrado principalmente en un bloqueo único del EGFR o HER2 para combatir el cáncer de colon.

Sin embargo, los monoterapias que objetivan ya sea el receptor EGFR o HER2 a menudo tienen baja eficacia debido a mutaciones en efectores downstream como el homólogo viral del oncogén Rat Sarcoma 2 Kirsten (KRAS) y la activación de vías de señalización compensatorias que respaldan la supervivencia y proliferación tumoral.

Por lo tanto, el descubrimiento y desarrollo de una terapia con capacidad para combatir el CRC al inhibir simultáneamente tanto EGFR como HER2 permanecen como áreas para explorar más adelante.

Este estudio introduce un marco de conjunto de ensamblaje basado en aprendizaje automático (ML) para identificar rápidamente y con precisión inhibidores duales de EGFR y HER2 utilizando la notación SMILES. Se curó un conjunto de datos de referencia que comprende compuestos activos e inactivos contra EGFR y HER2 del banco de datos ChEMBL. Basándose en este conjunto de datos, se desarrollaron y optimizaron 40 modelos baselines utilizando un conjunto completo de descriptores moleculares bien conocidos y algoritmos ML (Figura 1). Estos modelos generaron características probabilísticas integradas mediante un modelo de regresión logística como estimación final para construir el modelo final de conjunto de ensamblaje.

El modelo se aplicó a compuestos bioactivos identificados mediante perfilado LC-MS/MS del extracto de Ceratonia siliqua y a una subconjunto de productos naturales del banco de datos LOTUS para la criba virtual. La potencial citotoxicidad de Ceratonia siliqua fue validada experimentalmente utilizando el ensayo MTT contra células cancerosas HCT116 colorrectales y células no cancerosas Vero, donde el extracto exhibió un valor IC50 de 13,32 ± 1,09 ?g/mL contra las células HCT116, indicando su potencial anticancerígeno significativo.

Además, se realizaron estudios de acoplamiento molecular y ADMET in silico en los tres compuestos superiores del banco de datos LOTUS y el candidato predicho del conjunto de datos LC-MS/MS identificado por el modelo de conjunto, junto con cuatro fármacos anticancerígenos aprobados por la FDA para análisis comparativos. Entre estos, LTS0131923 demostró la mayor afinidad de enlace contra HER2 (ID PDB: 7MN5), con una energía de enlace de -11,2 kcal/mol y una constante de inhibición de 0,00626 ?M, superando a Tucatinib, un tratamiento estándar del CRC.

Este estudio revela el potencial de los enfoques impulsados por ML para acelerar la descubierta de inhibidores de doble objetivo para la terapia del CRC y destaca Ceratonia siliqua L. como una fuente prometedora de compuestos bioactivos para el tratamiento del cáncer.