La resistencia a los medicamentos se desarrolla con frecuencia después de la cirugía de carcinoma colorrectal (CCR), indicando la necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas. Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), un inhibidor sintético de ROS1/NTRK que ha mostrado actividad antitumoral significativa, está actualmente sometido a ensayos clínicos dirigidos a abordar la resistencia dirigida.
Sin embargo, el efecto anticancerígeno del taletrectinib en CCR permanece incierto. En este estudio, nuestro propósito fue evaluar la citotoxicidad relacionada con taletrectinib in vitro utilizando dos líneas celulares de CCR, así como in vivo en un modelo de tumor en ratón. La mecánica subyacente a la citotoxicidad del taletrectinib se evaluó mediante microscopía óptica, microscopía electrónica de barrido, ensayos de inmunofluorescencia, detección de annexina V-FITC/propidio ioduro y ensayos de liberación de lactato deshidrogenasa (LDH), así como western blotting.
Encontramos que la viabilidad de las células de CCR disminuyó con concentraciones crecientes de taletrectinib.
Además, la secuenciación del transcriptoma indicó que las líneas celulares HCT116 y LOVO no llevaban fusión génica relacionada con ROS1 o NTRK y que el efecto citotóxico del taletrectinib se ejercía a través de la pirótosis dependiente de caspasas-3/gasdermin E (GSDME). Asimismo, el efecto del taletrectinib en promover la pirótosis fue revertido por el tratamiento con el agonista SRC, tolimidona, tanto in vitro como in vivo. En general, nuestros hallazgos sugieren que el taletrectinib inhibe el crecimiento tumoral induciendo pirótosis mediada por GSDME a través del camino de señalización SRC/AKT/mTOR, indicando que el taletrectinib muestra potencial como agente terapéutico prometedor contra CCR.
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