Objetivo: Investigar el patrón de expresión del proteinato pan-TRK en cánceres colorrectales con fusión del gen NTRK y deficiente en reparación de disparidad (dMMR) y analizar sus características moleculares y patológicas. Métodos: Se recopilaron un total de 117 casos de cáncer colorrectal dMMR diagnosticados en el Departamento de Patología del Hospital Provincial de Henan, Zhengzhou, China desde 2020 hasta 2023.
Se utilizaron inmunohistoquímica (IHQ), hibridación fluorescente in situ (FISH) y secuenciación basada en ADN/RNA de próxima generación (NGS) para detectar la expresión del proteinato pan-TRK y los genes socios de fusión en tumores, y explorar además la correlación entre los patrones de coloración de pan-TRK y los genes socios. Resultados: Se realizaron con éxito las IHQ y FISH en tejidos parafinados fijados en formaldehído de 117 pacientes con cáncer colorrectal dMMR. Hubo 15 casos (15/117, 12,8%) con expresión positiva del proteinato pan-TRK, incluyendo 6 casos con marcado estaining en la membrana y citoplasma de las células tumorales, 2 casos con estaining granular débil en el citoplasma tumoral, 2 casos con estaining puntiforme moderado cerca del 5% de los núcleos celulares tumorales, 1 caso con estaining granular moderado a marcado en el citoplasma y membrana de las células tumorales, 1 caso con estaining granular moderado a débil en aproximadamente el 60% de las células tumorales, 1 caso con marcado estaining en aproximadamente el 1% de las células tumorales, 1 caso con estaining moderado a marcado en aproximadamente el 3% de las células tumorales y 1 caso con estaining difuso moderado puntiforme paranuclear y granular débil perinuclear. Se detectó la interrupción del gen NTRK1 en 6 casos (6/117, 5,1%) y fue consistente con una expresión marcada difusa de pan-TRK. Basándose en el ADN/RNA NGS, se confirmó que los 6 casos con interrupción del gen NTRK1 llevaban todos la fusión TPM3-NTRK1 y tenían alta inestabilidad microsatelital y carga mutacional tumoral elevada.
No se detectaron mutaciones en el gen KRAS, NRAS, BRAF V600E o TP53. Cuatro pacientes presentaron mutaciones de marco desplazado en RNF43. Otros cambios moleculares incluyeron 3 casos con mutación del gen ROS1, 2 casos con BRAC, ALK y EGFR, 2 casos con ATM y 2 casos con KIT. Estas fueron mutaciones sin sentido o de marco desplazado asociadas sin significancia clínica.
Los nueve casos positivos para pan-TRK sin fusión del gen NTRK detectados mediante NGS basada en ADN se confirmaron con NGS basada en ARN, y no se encontró ninguna fusión del gen NTRK. La sensibilidad y especificidad de la detección de fusión del gen NTRK utilizando IHQ fueron del 100,0% y el 92,5%, respectivamente.
La sensibilidad y especificidad de la coloración marcada difusa membranosa/citoplasmática fueron ambas del 100,0%. Conclusiones: El proteinato pan-TRK tiene diversos patrones de expresión en cáncer colorrectal dMMR. Su expresión marcada difusa es altamente sugestiva de fusión del gen NTRK1. La fusión TPM3-NTRK1 es una forma común de fusión del gen NTRK en cáncer colorrectal dMMR.
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