Carga Metastásica y Mutación de TP53 Sobresalen el Valor Pronóstico Independiente de KRAS en Cáncer Colorrectal

Antecedentes: El valor pronóstico independiente de la mutación de KRAS en el cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo controvertido, y a menudo arroja resultados inconsistentes entre los estudios. Planteamos la hipótesis de que su impacto podría estar sobreestimado cuando se controlan rigurosamente los factores clínicos confusores, como la carga metastásica. Métodos: En este estudio retrospectivo unicéntrico, incluimos a 253 pacientes con CCR tratados en el Hospital West China. Integramos datos clínicos con perfiles de secuenciación de nueva generación (NGS) para reevaluar la importancia pronóstica de KRAS. Se emplearon análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox multivariante para evaluar el impacto del estado de KRAS, la carga metastásica y las mutaciones concomitantes en la supervivencia global. Resultados: Si bien el análisis de Kaplan-Meier mostró una tendencia hacia una peor supervivencia en los pacientes con mutación de KRAS (p = 0,088), esta diferencia no alcanzó significación estadística. Lo más importante es que la regresión de Cox multivariante reveló que la mutación de KRAS no fue un factor pronóstico independiente (HR = 0,723, p = 0,497) después de ajustar por los factores de confusión. En cambio, los resultados estuvieron dominados por la carga metastásica (estadio M: HR = 7,2, p < 0,001) y la mutación de TP53 (HR = 2,53, p = 0,032). Los análisis de subgrupos confirmaron la falta de valor pronóstico independiente de KRAS en los diferentes grupos de edad, ubicación del tumor y estratos de tratamiento. En particular, la mutación de TP53 surgió como un factor de riesgo independiente significativo específicamente en los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante (HR = 3,12, p = 0,044). Conclusiones: El peso pronóstico de la mutación de KRAS en el CCR está en gran medida eclipsado por los determinantes clínicos dominantes (carga metastásica) y los factores moleculares concurrentes (TP53). Nuestros hallazgos sugieren que, para los pacientes de alto riesgo, en particular aquellos que se someten a terapia neoadyuvante, el estado de TP53 puede servir como un biomarcador pronóstico superior en comparación con KRAS. Proponemos pasar de una evaluación "centrada en KRAS" a un modelo de múltiples parámetros que integre la estadificación TNM con un perfil genómico completo.

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo y representa una amenaza significativa para la salud humana [1, 2]. En los últimos años, el aumento de la incidencia y las tasas de mortalidad del CCR han supuesto un desafío importante para el manejo clínico [3, 4]. La supervivencia a largo plazo de los pacientes con CCR se ve influida por varios factores, siendo la heterogeneidad molecular un papel fundamental [5, 6]. La mutación de KRAS es una alteración genética prevalente en el CCR, que se produce en aproximadamente el 30-50% de los pacientes, y sirve como un biomarcador crítico para guiar la terapia dirigida [7, 8]. La práctica clínica ha establecido que los pacientes con mutaciones de KRAS generalmente obtienen pocos beneficios de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y son propensos a la resistencia a la quimioterapia [9, 10]. Sin embargo, el impacto pronóstico independiente de la mutación de KRAS en la supervivencia de los pacientes con CCR sigue siendo controvertido [11, 12]. Los estudios anteriores se han limitado en gran medida a los análisis univariados o han carecido de una evaluación sistemática de las complejas interacciones entre la mutación de KRAS y otras características clinicopatológicas (por ejemplo, la estadificación TNM, los patrones de metástasis), los parámetros de tratamiento (por ejemplo, los enfoques quirúrgicos, los regímenes de quimioterapia) y las alteraciones genéticas coexistentes (por ejemplo, las mutaciones de BRAF/NRAS, el estado de inestabilidad de microsatélites [MSI]) [13, 14]. Estas limitaciones dificultan la evaluación pronóstica precisa, lo que dificulta la formulación de estrategias de tratamiento altamente individualizadas y eficaces [15, 16]. A pesar de la implementación rutinaria de las pruebas de KRAS, dos cuestiones críticas siguen sin resolverse. En primer lugar, el peso pronóstico de la mutación de KRAS requiere una recuantificación precisa basada en datos clínicos y genómicos multidimensionales [17, 18]. En concreto, aún no está claro si la mutación de KRAS actúa como un predictor de supervivencia independiente después de controlar rigurosamente los factores de confusión, como la edad, las comorbilidades y la carga tumoral. En segundo lugar, es necesario aclarar los posibles efectos sinérgicos entre la mutación de KRAS y otras características clínicas o moleculares [19, 20]. Sin embargo, pocos estudios han evaluado sistemáticamente si el peso pronóstico de KRAS está eclipsado por los factores clínicos dominantes (como la carga metastásica) o las mutaciones concomitantes de genes impulsores (como TP53). Este estudio tiene como objetivo reevaluar el valor pronóstico independiente de KRAS en un contexto de múltiples parámetros, planteando la hipótesis de que la estadificación clínica y el estado de TP53 pueden servir como determinantes más sólidos de la supervivencia que el estado de KRAS por sí solo.

2.1. Diseño del estudio y selección de pacientes. Este estudio retrospectivo unicéntrico se llevó a cabo en el Hospital West China de la Universidad de Sichuan. Incluimos a 253 pacientes diagnosticados con CCR que se sometieron a tratamiento entre enero de 2017 y diciembre de 2023. Los criterios de inclusión fueron: (1) adenocarcinoma o adenocarcinoma mucinoso confirmado por patología; (2) disponibilidad de datos clínicos completos y datos genómicos de secuenciación de nueva generación (NGS); y (3) información completa de seguimiento. Se excluyeron los pacientes con registros clínicos incompletos o datos de supervivencia faltantes. Los datos de los pacientes se obtuvieron de los registros médicos electrónicos, que abarcan datos demográficos (edad, sexo), características clinicopatológicas (ubicación del tumor, diferenciación, estadio TNM, IMC, comorbilidades) y modalidades de tratamiento (cirugía, quimioterapia, terapia dirigida, terapia neoadyuvante). Con fines estadísticos, los tumores bien y moderadamente diferenciados se agruparon debido al pequeño tamaño de la muestra de la cohorte bien diferenciada. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital West China (números de aprobación: 2019-140, 2021-155 y 2023-669), que abarca todo el período de recopilación de datos. 2.2. Perfil genómico y definiciones de resultados. Los datos genómicos se obtuvieron mediante NGS del tejido tumoral, que abarca KRAS, NRAS, BRAF, TP53 y otros genes impulsores relevantes. El estado de mutación de KRAS se definió como "Mutado" (MU) si se detectaba alguna mutación no sinónima en los exones 2, 3 o 4, y como "tipo salvaje" (WT) en caso contrario. Durante el preprocesamiento de los datos, se excluyeron ocho variables (enfermedad inflamatoria intestinal, reordenamientos de NTRK1/2/3, mutación germinal de PMS2, fusión de ALK, inactivación de STK11 y inactivación de KEAP1) del análisis, ya que no se identificaron variantes positivas en la cohorte. La supervivencia global (SG) se definió como el intervalo desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha del fallecimiento por cualquier causa o el último seguimiento. Los pacientes que se perdieron en el seguimiento se censuraron en la fecha del último contacto. 2.3. Análisis estadísticos. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (versión 4.2.2) y SPSS versión 26.0. Se evaluó la normalidad de las variables continuas; los datos distribuidos normalmente se expresaron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon mediante la prueba t, mientras que los datos no distribuidos normalmente se describieron como mediana con rango intercuartílico (RIC) y se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney U. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Las curvas de supervivencia se generaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico. Para identificar los factores pronósticos, se emplearon modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados y multivariados. Las variables con un valor de p < 0,1 en el análisis univariado se consideraron inicialmente para el modelo multivariado. Utilizamos el factor de inflación de la varianza (VIF) para detectar la multicolinealidad; se excluyeron las variables con un VIF alto o una frecuencia de eventos extremadamente baja (por ejemplo, CHEK1, ERCC3 y duración de la operación) para garantizar la estabilidad del modelo. Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar el valor pronóstico de la mutación de KRAS en diferentes estratos (edad, ubicación del tumor, terapia neoadyuvante). Además, se realizó un análisis de sensibilidad relajando el umbral de selección univariado a un valor de p < 0,2 para evaluar la solidez de los hallazgos. Todos los análisis estadísticos fueron bicolaterales y se consideró que un valor de p < 0,05 era estadísticamente significativo.

3.1. Características Basales. La cohorte del estudio comprendió a 253 pacientes con CRC, estratificados en el grupo con mutación de KRAS (MU) (n = 62, 24,5%) y el grupo de tipo salvaje (WT) (n = 191, 75,5%). La duración mediana del seguimiento fue de 37 meses (rango intercuartílico [RIC]: 27–49 meses). Al final del estudio, la tasa de supervivencia global fue del 87,3% (222/253), con tasas de supervivencia del 89,5% (171/191) en el grupo WT y del 82,3% (51/62) en el grupo MU. Como se resume en la Tabla 1, los pacientes del grupo MU tuvieron una duración mediana de supervivencia significativamente más corta en comparación con el grupo WT (35,00 vs. 41,00 meses, P = 0,004). Cabe destacar que el grupo MU presentó una proporción significativamente mayor de metástasis a distancia (estadio M: M1) en comparación con el grupo WT (29,0% vs. 9,4%, P < 0,001), lo que sugiere una fuerte correlación entre el estado de mutación de KRAS y el estadio clínico avanzado. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos con respecto a otras características clinicopatológicas basales, como la edad, el sexo, la ubicación del tumor o el estadio TNM (categorías T y N).

Tabla 1. Características basales de los pacientes MU frente a WT.

Características | WT (n = 191) | MU (n = 62) | Valor de P
---|---|---|---
Edad (mediana [RIC]) | 64,00 [54,50, 70,00] | 62,50 [54,25, 70,00] | 0,539
Sexo (Masculino), n (%) | 107 (56,0) | 33 (53,2) | 0,812
IMC, kg/m2 (media ± DE) | 23,54 (3,06) | 23,63 (3,07) | 0,851
Ubicación del tumor (Recto), n (%) | 147 (77,0) | 43 (69,4) | 0,301
Diferenciación (Pobre), n (%) | 41 (22,4) | 16 (26,7) | 0,617
Estadio T, n (%) | | |
T0 | 8 (4,2) | 2 (3,2) | 0,207
T1 | 14 (7,3) | 1 (1,6) |
T2 | 41 (21,5) | 9 (14,5) |
T3 | 107 (56,0) | 39 (62,9) |
T4 | 21 (11,0) | 11 (17,7) |
Estadio N, n (%) | | |
N0 | 127 (66,5) | 31 (50,0) | 0,064
N1 | 44 (23,0) | 22 (35,5) |
N2 | 20 (10,5) | 9 (14,5) |
Metástasis a distancia (M1), n (%) | 18 (9,4) | 18 (29,0) | < 0,001
Comorbilidades, n (%) | | |
Hipertensión | 71 (37,2) | 20 (32,3) | 0,583
Diabetes | 37 (19,4) | 8 (12,9) | 0,334
Anemia | 72 (37,7) | 32 (51,6) | 0,074
Función hepática anormal | 53 (27,7) | 18 (29,0) | 0,974
Enfermedad cardiovascular | 17 (8,9) | 3 (4,8) | 0,448
Insuficiencia cardíaca | 30 (15,7) | 7 (11,3) | 0,517
Nefrosis crónica | 8 (4,2) | 2 (3,2) | 1,000
Trombocitosis | 13 (6,8) | 6 (9,7) | 0,640
EPOC | 1 (0,5) | 0 (0,0) | 1,000
Características clínicas, n (%) | | |
Obstrucción | 117 (61,3) | 43 (69,4) | 0,319
Perforación | 24 (12,6) | 6 (9,7) | 0,700
Invaginación | 6 (3,1) | 0 (0,0) | 0,351
Ascitis | 72 (37,7) | 31 (50,0) | 0,118
Primer CEA (mediana [RIC]) | 3,36 [1,90, 8,22] | 5,16 [2,33, 11,90] | 0,051
NRS2002 (%) | | | 0,130
1 | 60 (31,4) | 17 (27,4) |
2 | 55 (28,8) | 18 (29,0) |
3 | 45 (23,6) | 21 (33,9) |
4 | 16 (8,4) | 6 (9,7) |
5 | 15 (7,9) | 0 (0,0) |
Antecedentes de tratamiento, n (%) | | |
Terapia neoadyuvante | 59 (30,9) | 23 (37,1) | 0,453
Enterostomía | 119 (62,3) | 33 (53,2) | 0,263
Resección extendida | 82 (42,9) | 33 (53,2) | 0,205
Terapia dirigida | 38 (19,9) | 12 (19,4) | 1,000
Marcadores genómicos, n (%) | | |
TMB (Alto/Positivo) | 8 (4,2) | 2 (3,2) | 1,000
MSI (Alto) | 8 (4,2) | 2 (3,2) | 1,000

Nota: Los datos se presentan como n (%) a menos que se indique lo contrario. RIC: rango intercuartílico; DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CEA: antígeno carcinoembrionario; NRS2002: Evaluación del riesgo nutricional 2002; TMB: carga mutacional tumoral; MSI: inestabilidad de microsatélites.

3.2. Valor pronóstico de la mutación de KRAS y otros factores. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier ilustró una clara tendencia de separación hacia un peor pronóstico en el grupo MU en comparación con el grupo WT (log-rank P = 0,088, Fig. 1). Aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, probablemente debido al tamaño limitado de la muestra, la separación de las curvas indica un posible impacto negativo de la mutación de KRAS en la supervivencia. En el análisis de regresión de Cox multivariante posterior, después de ajustar por posibles factores de confusión, la mutación de KRAS no se identificó como un factor pronóstico independiente (HR = 0,723, IC del 95%: 0,284–1,84, P = 0,497). En cambio, la metástasis a distancia (estadio M) surgió como el determinante pronóstico dominante, exhibiendo la mayor razón de riesgo (M1 vs. M0: HR = 7,2, IC del 95%: 2,67–19,5, P < 0,001). Además, la mutación de TP53 (HR = 2,53, P = 0,032) y la metástasis en los ganglios linfáticos regionales (N1: HR = 3,57, P = 0,015; N2: HR = 4,14, P = 0,013) se confirmaron como factores de riesgo independientes significativos para un mal pronóstico (Tabla 2). Los resultados detallados del análisis de regresión de Cox univariante se proporcionan en la Tabla 1S.

Tabla 2. Análisis de regresión de Cox multivariante sobre la supervivencia global de todos los pacientes.

Variable | Categoría | Valor de P | HR (IC del 95%)
---|---|---|---
KRAS | Negativo | | Ref
| Positivo | 0,497 | 0,723 (0,284 ~ 1,84)
Edad | - | 0,055 | 1,04 (0,999 ~ 1,09)
Estadio N | N0 | | Ref
| N1 | 0,015 | 3,57 (1,27 ~ 9,99)
| N2 | 0,013 | 4,14 (1,35 ~ 12,7)
Estadio M | M0 | | Ref
| M1 | < 0,001 | 7,2 (2,67 ~ 19,5)
IMC | - | 0,191 | 0,903 (0,775 ~ 1,05)
NRS2002 | 1 | | Ref
| 2 | 0,253 | 0,427 (0,099 ~ 1,84)
| 3 | 0,558 | 1,57 (0,349 ~ 7,04)
| 4 | 0,448 | 1,86 (0,374 ~ 9,24)
| 5 | 0,874 | 0,874 (0,166 ~ 4,61)
Obstrucción | No | | Ref
| Sí | 0,331 | 0,583 (0,196 ~ 1,73)
Resección extendida | No | | Ref
| Sí | 0,571 | 1,34 (0,483 ~ 3,74)
Terapia neoadyuvante | No | | Ref
| Sí | 0,078 | 2,75 (0,894 ~ 8,48)
Terapia dirigida | No | | Ref
| Sí | 0,965 | 1,03 (0,328 ~ 3,21)
TP53 | Negativo | | Ref
| Positivo | 0,032 | 2,53 (1,08 ~ 5,91)
Genotipado germinal de HLA-I (homocigoto) | Negativo | | Ref
| Positivo | 0,217 | 0,35 (0,0663 ~ 1,85)

Nota: *: Estas son las variables significativas identificadas por el análisis de regresión de Cox multivariante. -: Estos son datos cuantitativos sin categoría. Ref: Categoría de referencia.

3.3. Análisis de Subgrupos. Para explorar más a fondo el posible valor pronóstico dependiente del contexto de la mutación de KRAS, realizamos análisis de regresión de Cox multivariante de subgrupos estratificados por edad, ubicación del tumor y antecedentes de tratamiento. Contrariamente a la suposición de que KRAS podría influir en el pronóstico en poblaciones específicas, nuestros resultados mostraron que la mutación de KRAS no fue un factor pronóstico independiente en ninguno de los subgrupos analizados, incluidos los pacientes con cáncer de colon (P = 0,537), aquellos mayores de 60 años (P = 0,805) y aquellos que recibieron quimioterapia neoadyuvante (P = 0,427). Estos hallazgos refuerzan la consistencia de nuestro análisis primario. Sin embargo, notablemente, en el subgrupo de pacientes que recibieron terapia neoadyuvante, la mutación de TP53 surgió como un factor de riesgo independiente significativo para un mal pronóstico (HR = 3,12, IC del 95%: 1,03–9,42, P = 0,044), lo que sugiere un papel pronóstico específico para TP53 en este entorno de tratamiento. Los resultados detallados de los análisis de subgrupos se presentan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Tabla 3. Análisis de subgrupos de la supervivencia global en función de la edad y la ubicación del tumor.

| | Edad | Tumor |
|---|---|---|
| | < 60 | >=60 | Colon | Rectal |
Características | P valor | HR (IC del 95%) | P valor | HR (IC del 95%) | P valor | HR (IC del 95%) | P valor | HR (IC del 95%)
KRAS Positivo | 0,506 | 1,52 (0,44–5,28) | 0,805 | 1,13 (0,427-3) | 0,537 | 0,456 (0,0376-5.52) | 0,352 | 1,47 (0,6

Nuestro estudio proporciona una reevaluación exhaustiva del valor pronóstico de la mutación de KRAS en una cohorte de 253 pacientes con CCRC. Nuestros hallazgos sugieren que la importancia pronóstica independiente de la mutación de KRAS podría haber sido sobreestimada en estudios previos, ya que su impacto parece estar en gran medida eclipsado por factores clínicos dominantes, en particular la carga metastásica. En consecuencia, esta discusión se centrará en dos aspectos fundamentales: la reevaluación de la mutación de KRAS como marcador pronóstico independiente y la necesidad de un enfoque multiparamétrico que integre la estadificación tumoral y las alteraciones genéticas coexistentes (como TP53) para una estratificación de riesgos precisa.

4.1. El papel pronóstico de la mutación de KRAS está eclipsado por la carga metastásica.

Nuestro principal hallazgo, que la mutación de KRAS no fue un factor pronóstico independiente para la supervivencia global en la cohorte total de pacientes, se alinea con los hallazgos de varios estudios previos [11, 21, 22]. Aunque se observó una tendencia hacia una peor supervivencia en el análisis univariado, la falta de significación estadística en el modelo multivariado destaca la influencia dominante de los factores clínicos clásicos. Específicamente, la metástasis distante (estadio M) exhibió un impacto pronóstico mucho mayor (HR = 7.2, P < 0.001) en comparación con el estado de KRAS. Esto sugiere que cuando el pronóstico de un paciente ya está determinado por la etapa avanzada de su enfermedad, el efecto de un único marcador molecular como la mutación de KRAS puede quedar enmascarado [15, 17]. Además, nuestros análisis de subgrupos verificaron que este "efecto de enmascaramiento" persiste en diferentes contextos clínicos. Contrariamente a algunos informes previos que sugieren que el valor pronóstico de KRAS podría ser específico del cáncer de colon o de pacientes de mayor edad [16, 18, 20], nuestros datos mostraron que la mutación de KRAS no predijo de forma independiente la supervivencia en ningún subgrupo, incluidos los pacientes con cáncer de colon, aquellos mayores de 60 años o aquellos que recibieron quimioterapia neoadyuvante. Esta discrepancia con los hallazgos positivos anteriores puede atribuirse a dos factores. Primero, la fuerte correlación entre la mutación de KRAS y el estadio M1 observada en nuestra cohorte (29.0% en MU frente a 9.4% en WT, P < 0.001) sugiere una jerarquía biológica en el pronóstico. Desde una perspectiva estadística, este fenómeno puede interpretarse como un "efecto de mediación", donde la metástasis distante actúa como un fuerte mediador en la vía que va desde la mutación de KRAS hasta los resultados de supervivencia. Si bien la mutación de KRAS probablemente impulsa la siembra metastásica inicial, nuestros resultados multivariados indican que una vez que se establece esta metástasis distante, la abrumadora carga tumoral se convierte en el principal determinante de la mortalidad, absorbiendo efectivamente el impacto estadístico de la mutación inicial. Esto explica por qué KRAS parece ser pronóstico en el análisis univariado (debido a su correlación con M1) pero pierde su valor independiente cuando la carga metastásica se ajusta rigurosamente.

4.2. Más allá de un único biomarcador: valor independiente de TP53 y la necesidad de una evaluación multidimensional.

Nuestro estudio destaca la limitación de depender únicamente del estado de KRAS y refuerza la necesidad de un modelo pronóstico multiparamétrico. Si bien KRAS no demostró una importancia pronóstica independiente, identificamos la mutación de TP53 como un factor de riesgo independiente sólido para la supervivencia global (HR = 2.53, P = 0.032). Este hallazgo se alinea con la literatura establecida que sugiere que TP53, un regulador crítico del ciclo celular y la reparación del ADN, refleja una biología tumoral más agresiva cuando está mutado ^[23]. Un aspecto particularmente novedoso de nuestro análisis de subgrupos es el impacto específico de TP53 en el contexto de la terapia neoadyuvante. Observamos que la mutación de TP53 se asoció significativamente con peores resultados específicamente en pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante (HR = 3.12, P = 0.044), mientras que la mutación de KRAS no mostró tal efecto. La aparición de TP53 como un factor de riesgo significativo específicamente en el entorno neoadyuvante sugiere un posible mecanismo de resistencia a la quimioterapia. Dado que la apoptosis mediada por TP53 es una vía clave para la eficacia de la quimioterapia, su mutación puede hacer que las células tumorales sean refractarias a los agentes citotóxicos. Clínicamente, esto implica que para los pacientes con CCRC que tienen mutaciones de TP53, la quimioterapia neoadyuvante estándar podría producir un beneficio de supervivencia limitado. Por lo tanto, se deben considerar estrategias alternativas, como regímenes más intensivos o inmunoterapia, para este subgrupo de alto riesgo. Este hallazgo destaca la superioridad de TP53 sobre KRAS como biomarcador predictivo en el contexto neoadyuvante. Además, nuestro estudio identificó otras señales moleculares, como la correlación entre KRAS y las mutaciones de BRCA2, lo que sugiere posibles deficiencias subyacentes en los mecanismos de reparación del daño del ADN. Por lo tanto, para una evaluación pronóstica verdaderamente precisa, los clínicos deben ir más allá de una visión "centrada en KRAS". Un enfoque integrado que combine la estadificación anatómica (TNM), el historial de tratamiento (por ejemplo, terapia neoadyuvante) y un panel molecular completo (que incluya TP53 y KRAS) es esencial para capturar la complejidad biológica total del CCRC y para guiar las estrategias de manejo personalizadas.

4.3. Limitaciones y direcciones futuras.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones que deben tenerse en cuenta. Primero, al ser un estudio retrospectivo unicéntrico, el sesgo de selección inherente es inevitable. El tamaño de la muestra de 253 pacientes, particularmente el subgrupo de 62 casos con mutación de KRAS, puede haber restringido la potencia estadística. Aunque el análisis de Kaplan-Meier mostró una tendencia clara hacia un peor pronóstico en el grupo mutado (P = 0.088), el tamaño de muestra limitado podría haber impedido que esta diferencia alcanzara una significación estadística, lo que podría conducir a un error de tipo II. En segundo lugar, nuestro análisis genómico se trató como una clasificación binaria (mutado frente a tipo salvaje). No utilizamos archivos de formato de anotación de mutaciones (MAF) para una interrogación bioinformática profunda. Este enfoque simplificado impide el análisis de la frecuencia alélica de la variante (VAF) o de subtipos de mutación específicos (por ejemplo, G12D frente a G12V), que podrían exhibir comportamientos biológicos y impactos pronósticos distintos. En consecuencia, las interacciones complejas entre KRAS y otras vías de señalización podrían haberse simplificado en exceso. Finalmente, si bien controlamos los principales factores de confusión, no se tuvo en cuenta por completo la información detallada sobre los regímenes de quimioterapia específicos y la adherencia del paciente, lo que podría introducir una confusión residual. La identificación de TP53 y la carga metastásica como factores pronósticos dominantes en esta cohorte no implica que se deba dejar de prestar atención clínica a KRAS. Por el contrario, nuestros hallazgos sugieren que el papel pronóstico de KRAS es matizado y probablemente condicional. La investigación futura debe ir más allá de las evaluaciones binarias simples y aprovechar los análisis bioinformáticos integrales (por ejemplo, utilizando archivos MAF) para explorar el "efecto de cola larga" de las variantes específicas de KRAS y sus redes de co-mutación. El siguiente paso fundamental no es descartar KRAS como marcador, sino identificar los contextos biológicos específicos y controlados, como entornos inmunitarios específicos o alteraciones concurrentes de las vías, en los que la mutación de KRAS impacta decisivamente en la supervivencia. Al establecer una lógica de estratificación más refinada, podemos proporcionar evidencia más precisa para la selección de terapias dirigidas a KRAS, asegurando que las estrategias de tratamiento adecuadas se asignen a los subgrupos específicos de pacientes que realmente se beneficiarán.

En resumen, nuestro estudio demuestra que el valor pronóstico independiente de la mutación de KRAS en el cáncer colorrectal ha sido sobreestimado, ya que su impacto está en gran medida eclipsado por la influencia dominante de la carga metastásica (estadio M). En lugar de KRAS, la mutación de TP53 surgió como un factor de riesgo independiente sólido, particularmente para los pacientes que se someten a terapia neoadyuvante. En consecuencia, el pronóstico preciso y las estrategias de manejo personalizadas no deben depender del estado de KRAS de forma aislada, sino que deben integrar la estadificación clínica con un perfil molecular completo.

Conflictos de intereses:
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Declaración del Comité de Ética de la Investigación Institucional
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital West China, Universidad de Sichuan (Aprobación No. 2023 669 el 7 de abril de 2023, No. 2021 155 el 10 de marzo de 2021 y No. 2019 140 el 15 de febrero de 2019).
Declaración de consentimiento informado:
Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.
Financiación
Esta investigación fue financiada por proyectos 1.3.5 para la Inteligencia Artificial, Hospital West China, Universidad de Sichuan, número de subvención ZYAI24067.
Contribución del autor
Conceptualización, X.-D.W.; Metodología, X.-D.W., J.-B. L.; Software, J.-B. L.; Validación, L.-B. H., Y. W., P. C.; Análisis formal, J.-B. L.; Investigación, X.-D. W., R. Z.; Recursos, X.-D. W.; Curación de datos, R. Z.; Redacción: preparación del borrador original, X.-D. W.; Redacción: revisión y edición, L. Y.; Visualización, J.-B. L.; Supervisión, L. Y.; Administración del proyecto, X.-D. W.; Adquisición de financiación, X.-D.W.
Disponibilidad de datos
Todos los datos brutos se almacenaron en el sistema de registros médicos informáticos del Hospital West China, Universidad de Sichuan. Para proteger la privacidad de los participantes de la investigación, los datos originales no se pondrán a disposición del público. Sin embargo, puede ponerse en contacto con el autor correspondiente para solicitar los datos de este estudio.

Dekker E, Tanis PJ, Vleugels MJ, et al. Cáncer colorrectal. Lancet. 2019;394:141–59. Siegel RL, Miller KD, Fedewa AB, et al. Estadísticas del cáncer colorrectal, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67:177–96. Arnold M, Abnet CC, Bray F, Global Cancer S. 2018: Estimaciones de GLOBOCAN de la incidencia y la mortalidad en todo el mundo para 36 tipos de cáncer en 185 países. CA Cancer J. Clin. 2019, 69, 419–459. Jemal A, Center MM, DeSantis K, et al. Estadísticas globales del cáncer. CA Cancer J Clin. 2011;61:69–90. Korphaisarn K, Li T, Lee CW, et al. Heterogeneidad genética del cáncer colorrectal. J Oncol Pharm Pract. 2019;25:32–44. Sinicrope FA, Cáncer de colon. JAMA. 2021;325:2200. Ciardiello F, et al. Cetuximab en combinación con FOLFIRI en el cáncer colorrectal avanzado resistente a la quimioterapia. N Engl J Med. 2004;351:312–21. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. Mutaciones de K-ras y beneficio del cetuximab en el cáncer colorrectal avanzado. N Engl J Med. 2008;359:1757–65. Seshagiri S, et al. Las fusiones recurrentes de R-spondin son frecuentes en el cáncer colorrectal. Nature. 2012;488:660–4. Lin F, et al. Estado de la mutación RAS y beneficio clínico del anticuerpo anti-EGFR en el cáncer colorrectal metastásico: un metaanálisis. OncoTargets Ther. 2016;9:4769–76. Passalacqua R, et al. Estado de la mutación KRAS y pronóstico en el cáncer colorrectal metastásico: una actualización. Eur J Cancer. 2019;115:1–7. Sorich MJ, et al. Marcadores pronósticos y predictivos en el cáncer colorrectal metastásico. Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15:111–24. Bokemeyer C, et al. Estado de KRAS y eficacia del cetuximab en el cáncer colorrectal avanzado: una revisión. OncoTargets Ther. 2019;12:10329–38. Allegra CJ, et al. Mutaciones de KRAS y BRAF como marcadores pronósticos y predictivos en el cáncer colorrectal metastásico: una revisión sistemática y un metaanálisis. Clin Colorectal Cancer. 2018;17:17–25. Li H, Fu J, Lu B, et al. Papel pronóstico y predictivo de las mutaciones de KRAS en el cáncer colorrectal: un estudio de cohorte retrospectivo a gran escala. OncoTargets Ther. 2019;12:9763–72. Modest DP, et al. Una revisión de la mutación KRAS G12C en el cáncer colorrectal: tratamiento, tasas de supervivencia y perspectivas futuras. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:1758–68. Sanson B, et al. Estado de KRAS y supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal metastásico: un estudio de cohorte. J Natl Cancer Inst. 2014;106:djt343. Artale S, et al. Valor pronóstico y predictivo de la mutación KRAS G12C en el cáncer colorrectal metastásico. Mol Clin Oncol. 2021;14:14. Vasan N, et al. Mutaciones de KRAS específicas de subtipo en el cáncer colorrectal: una revisión del conocimiento actual. Cell Rep Med. 2021;2:100267. Shiu KK, et al. Roles pronósticos y predictivos de la mutación KRAS en el cáncer de colon frente al cáncer de recto: una revisión sistemática y un metaanálisis. Oncotarget. 2015;6:3288–97. Eklund EA, et al. Evaluación del valor pronóstico de la mutación KRAS combinada con el tamaño del tumor en el cáncer de pulmón no microcítico en estadio I-II: un análisis retrospectivo. Front Oncol. 2024;14:1396285. Ciardiello F, et al. Estado de KRAS y supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal metastásico: una revisión exhaustiva. J Clin Oncol. 2014;32:268–74. Soussi T, et al. La mutación TP53 como factor pronóstico independiente en el cáncer colorrectal: un metaanálisis de más de 5000 pacientes. Oncotarget. 2017;8:64432–41.