Un sistema de administración de carga que amplifica la inmunogenicidad in situ para la inmunoterapia del cáncer con mutaciones en el gen homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten.

El cáncer colorrectal con mutación en el gen Kirsten rat sarcoma virus (KRAS) sigue siendo un importante desafío clínico debido a su resistencia a las terapias convencionales y a un microambiente tumoral inmunosupresor (TME) que limita la eficacia de la inmunoterapia. Para superar estas barreras, hemos diseñado MPD1, con el objetivo de ejecutar un ataque preciso y en varias etapas. MPD1 presenta un mecanismo de doble acción: un componente de unión a la albúmina aprovecha las altas tasas de macropinocitosis intrínsecas de las células con mutación en KRAS para su captación selectiva, mientras que un enlazador que puede ser clivado por la caspasa-3 garantiza que la carga terapéutica se libere exclusivamente dentro de las células tumorales apoptóticas, lo que desencadena un ciclo de retroalimentación autoamplificador de activación localizada del fármaco. Cuando se combina con el inhibidor de la reparación del ADN AZD7648 para mejorar la muerte celular inmunogénica (ICD), la terapia basada en MPD1 desencadenó una robusta piroptosis y aumentó la expresión de los marcadores de ICD en las células tumorales.

Esta combinación reprogramó el microambiente tumoral al promover la maduración de las células dendríticas, aumentar la expresión de CD40, CD86 y MHC I, y mejorar la infiltración y la función de las células T CD8+. También se elevaron las citocinas proinflamatorias, incluido el IFN-γ, el TNF-α y la IL-18. En consecuencia, esta inmunoterapia diseñada sensibilizó con éxito los tumores inmunológicamente "fríos" a la inhibición de los puntos de control inmunitario. La combinación triple de MPD1, AZD7648 y un anticuerpo anti-PD-1 superó la resistencia terapéutica, logrando tasas de remisión completa significativamente mejoradas y un control tumoral duradero y a largo plazo en un modelo murino de cáncer colorrectal.

Los estudios de reexposición confirmaron el establecimiento de una robusta memoria inmunológica. Este trabajo establece un nuevo paradigma de ingeniería con una terapia autoamplificadora que induce la ICD para el tratamiento de los cánceres que históricamente han sido "difíciles de tratar", creando una estrategia para convertir los tumores resistentes en tumores que son altamente susceptibles a la inmunoterapia con fármacos de uso clínico.