El cáncer colorrectal ha sido ampliamente descrito por la secuencia clásica adenoma-carcinoma, donde mutaciones sucesivas en APC, KRAS y TP53 impulsan la transición del epitelio normal al carcinoma.
Sin embargo, análisis genómicos de alta resolución recientes han expandido este marco al revelar la presencia de múltiples mutaciones driver dentro de criptas colónicas morfológicamente normales. En esta revisión, resumimos el paisaje emergente de varias mutaciones somáticas driver en criptas normales, destacando genes que se reportaron estar bajo selección positiva, como FBXW7, STAG2, AXIN2, PIK3CA, ERBB2 y ERBB3, y discutimos sus funciones conocidas tanto en el epitelio normal como en cáncer colorrectal. También postulamos las consecuencias funcionales de estas mutaciones en la priming general de criptas colónicas a potenciales tumorigenesis. A pesar de su presencia, las frecuencias de estas mutaciones tanto en el epitelio normal como en cáncer colorrectal son bajas y la mayoría no progresan a malignidad.
Por lo tanto, discutimos los factores intrínsecos y extrínsecos que determinan el destino de estas criptas. Juntos, estos hallazgos subrayan que los eventos iniciadores de tumor en cáncer colorrectal pueden ocurrir mucho antes de lo reconocido previamente. Un entendimiento más profundo de estos eventos driver tempranos puede ayudar a informar mejor estrategias para la detección temprana, la estratificación del riesgo y la prevención antes de que estas criptas morfológicamente normales se transformen en neoplasia.
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