D3S-001 es un inhibidor de próxima generación del KRAS-G12C (G12Ci) diseñado para mejorar la eficiencia de enganche al objetivo y superar el intercambio nucleotídico inducido por factores de crecimiento. D3S-001 se evaluó en un estudio de dosificación escalonada fase 1a en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan mutación KRASG12C (N=42) y una cohorte de expansión fase 1b de pacientes con cáncer de pulmón no pequeño célula (NSCLC) cuyo enfermedad progresó después del tratamiento previo con G12Ci (N=20). Los puntos finales primarios fueron seguridad y determinación de la dosis tolerada máxima. Los puntos finales secundarios incluyeron farmacocinética, tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) y tasa de control de enfermedad.
D3S-001 demostró farmacocinética dependiente de la dosis y no se reportaron toxicidades limitantes de la dosis, y la dosis tolerada máxima no fue alcanzada. Se informaron eventos adversos tratamientos relacionados de grado 3 en siete pacientes (16,7%) en la cohorte de escalonamiento de dosis G12Ci-naive y en dos pacientes (10,0%) en la cohorte de expansión NSCLC previamente tratada con G12Ci. No hubo eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4 o 5. Se seleccionó D3S-001 a 600 mg como dosis para una investigación adicional basada en la farmacocinética.
La ORR confirmada en la población G12Ci-naive fue del 73,5% general (25 de 34), y el 66,7% (14 de 21), el 88,9% (8 de 9) y el 75,0% (3 de 4) en pacientes con NSCLC, cáncer colorrectal y adenocarcinoma ductal pancreático, respectivamente. Entre los pacientes con NSCLC previamente tratados con G12Ci, la ORR fue del 30,0% (6 de 20) y la tasa de control de enfermedad fue del 80,0% (16 de 20).
Este estudio demuestra la seguridad y tolerabilidad de D3S-001 en monoterapia con actividad antitumoral prometedora. La fase 1b de expansión está en curso. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT05410145.
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