Las mutaciones del oncogen homólogo al sarcoma viral de rata de Kirsten (KRAS) son entre las alteraciones oncogénicas más comunes en diversos tipos de cáncer, incluyendo pancreático, colorrectal y carcinoma de pulmón no pequeño celular (NSCLC). El objetivo de KRAS ha sido considerado un desafío difícil durante mucho tiempo debido a su alta afinidad por la triptofosfato de guanosina (GTP) y la falta de una superficie de enlace susceptible a los fármacos.
Sin embargo, los avances recientes en el diseño de inhibidores pequeños han llevado al desarrollo de terapias dirigidas a mutaciones de KRAS, especialmente la mutación KRASG12C. Los inhibidores como Sotorasib y Adagrasib han mostrado promesa en estudios preclínicos y clínicos al unirse irreversiblemente a la proteína mutante de KRAS, bloqueándola en un estado inactivo y interrumpiendo las vías de señalización downstream críticas para el crecimiento y supervivencia del tumor. Estos inhibidores han demostrado eficacia clínica en el tratamiento de pacientes con cáncer mutado por KRASG12C, lo que lleva a la regresión tumoral, una supervivencia sin progresión prolongada y mejoras en los resultados para el paciente. Esta revisión discute las estrategias sintéticas empleadas para desarrollar estos inhibidores de KRAS y también examina la aplicación clínica de estos inhibidores, destacando los desafíos y éxitos experimentados durante los ensayos clínicos.
Finalmente, los inhibidores de KRAS representan un avance en el tratamiento del cáncer, ofreciendo una nueva opción terapéutica prometedora para pacientes con tumores impulsados por KRAS.
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