Moléculas pequeñas para cánceres mutantes del oncogen homólogo del virus de sarcoma vírico de rata de Kirsten: Pasado, presente y futuro.

Las mutaciones del oncogen homólogo del sarcoma viral de rata de Kirsten (KRAS) se han identificado en más del 20% de los cánceres humanos como uno de los oncogenes más comunes, especialmente en cáncer de pulmón no pequeño célula, cáncer colorrectal y cáncer pancreático. KRAS regula la activación de múltiples proteínas involucradas en el crecimiento celular y la proliferación, como las kinases reguladas por factores extracelulares y el blanco molecular del rapamicina, actuando como un nudo entre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los caminos MAPK y AKT downstream.

Sin embargo, debido a la falta de una bolsa de enlace, KRAS ha sido considerado durante décadas como un objetivo indruggable hasta el descubrimiento de Sotorasib (AMG510). Con la aprobación de Glecirasib (JAB-21822), hay tres inhibidores de pequeñas moléculas aprobados para KRAS, todos los cuales son inhibidores de KRAS G12C. Al mismo tiempo, los beneficios clínicos limitados y el rápido surgimiento de la resistencia al medicamento a los inhibidores aprobados también han promovido el surgimiento de más terapias, como tríplexes e híbridos dirigidos a proteólisis (PROTAC). En este artículo, resumimos el desarrollo de inhibidores de KRAS (inhibidores de KRASG12C, KRASG12D y KRASmulti, PROTAC y tríplex) y discutimos los desafíos y oportunidades en la descubierta de inhibidores de KRAS con la esperanza de proporcionar insights para el desarrollo de nuevos medicamentos para KRAS.