La activación aberrante de las quinasas receptoras del tropomiosín (TRK) es un impulsor oncogénico bien definido para los cánceres con fusión de la quinasa receptora del tropomiosín neurotrófico (NTRK), y han surgido mutaciones de resistencia adquirida con el uso clínico de los inhibidores de TRK de primera generación. Aquí presentamos BPI-28592, un nuevo inhibidor de TRK de segunda generación con eficacia contra los cánceres con fusión de TRK, incluidos aquellos con mutaciones de resistencia. Las simulaciones de acoplamiento indicaron que no existe impedimento estérico entre BPI-28592 y las mutaciones de TRK, lo que sugiere su potencial para superar la resistencia a los fármacos. Los ensayos bioquímicos mostraron una fuerte inhibición y una alta selectividad contra TRKA, TRKB y TRKC.
El inhibidor redujo significativamente la proliferación celular y bloqueó la señalización de TRK. Los estudios in vivo demostraron una supresión tumoral eficaz en modelos de xenoinjerto que presentaban fusiones de TRK con o sin mutaciones de resistencia. Clínicamente, BPI-28592 logró una respuesta completa en un paciente con melanoma maligno que presentaba una fusión AP3S2-NTRK3 (identificador de Clinicaltrials.gov: NCT05302843).
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!