Aunque las enzimas conjugadoras de ubiquitina son reguladoras clave de la función y el destino celular, su función en la tumorigénesis aún no está completamente definida. Aquí, proporcionamos evidencia genética y molecular de que la enzima conjugadora de ubiquitina E2 D3 (UBE2D3) se sobreexpresa específicamente en las células cancerosas del conducto pancreático, incluyendo la neoplasia intraepitelial pancreática en etapa temprana y el adenocarcinoma ductal pancreático avanzado (PDAC). Esta sobreexpresión es independiente del estado oncogénico de KRAS y está impulsada por el microambiente tumoral inflamatorio, en particular el interferón-γ (IFN-γ). Mecánicamente, UBE2D3 se une a la ligasa de ubiquitina Kelch Like Family Member 13 (KLHL13) para mediar la poliu ubiquitinación unida a K63 en la lisina 245 del transportador 2 (TAP2), lo que resulta en un impedimento estérico que bloquea el transportador.
La inhibición genética o farmacológica de UBE2D3 mejora la presentación de antígenos en las células cancerosas y restaura la vigilancia tumoral mediada por células T CD8+ en modelos de cáncer de páncreas en ratones machos.
Además, la combinación de un inhibidor de molécula pequeña de UBE2D3 con la terapia de células T con TCR específico para KRASG12D produce efectos antitumorales sinérgicos. Nuestros hallazgos revelan un mecanismo de retroalimentación negativa en el que las células cancerosas, "camuflando" sus características, evitan la presentación de antígenos inducida por IFN-γ a través de la regulación al alza de UBE2D3, lo que destaca un posible objetivo terapéutico para mejorar la inmunidad antitumoral.
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