Las mutaciones en KRAS, especialmente en el codón 12, son frecuentes en adenocarcinomas del colon, pulmón y páncreas, impulsando la carcinogénesis al alterar la señalización celular y reprogramar el metabolismo.
Sin embargo, los mecanismos específicos mediante los cuales diferentes alelos G12 de KRAS inician patrones distintivos de reprogramación metabólica son inciertos. Usando paneles isógénicos de líneas celulares colorectales que llevan las mutaciones heterozigóticas G12A, G12C, G12D y G12V y empleando transcriptómica, metabolómica y una extensa validación bioquímica, caracterizamos características distintivas de cada alelo. Demostramos que las células que llevan los comunes mutaciones oncogénicas G12D y G12V alteran significativamente la metabolización del glutamato y el reciclaje de nitrógeno a través de la regulación mediada por FOXO1 en comparación con las líneas parentales.
Además, mediante una combinación de inhibidores de pequeña molécula que se dirigen a la metabolización del glutamato y del ácido glutámico, también identificamos una vulnerabilidad común que elimina selectivamente las células mutantes.
Estos resultados destacan un efecto específico del alelo de KRAS en el metabolismo y la señalización previamente no reportado que podría ser potencialmente aprovechado para la terapia contra el cáncer.
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