El gen RAS, siendo el protooncogén más frecuentemente activado, pertenece a la familia de GTPasa. Su función fisiológica principal es regular la proliferación celular. Los miembros principales del gen RAS son H-RAS, K-RAS y N-RAS. Aproximadamente un 16 % de los cánceres humanos están relacionados con proteínas RAS.
KRAS es el oncogén más común. Alrededor del 17 % de los tumores sólidos tienen mutaciones en KRAS, lo que representa aproximadamente el 50 %, el 80 % y el 25 % de cáncer colorrectal, cáncer pancreático y adenocarcinoma pulmonar, respectivamente. Actualmente se han logrado avances significativos en el desarrollo de inhibidores de pequeña molécula dirigidos a mutantes KRAS, con esfuerzos de investigación que continúan activamente en todo el campo. En los últimos años, junto al rápido avance de la tecnología para la degradación dirigida de proteínas (TPD), han surgido estudios sobre quimiereas dirigidas a la proteólisis (PROTACs) específicas para KRAS secuencialmente en la literatura académica, reflejando un creciente enfoque en esta estrategia terapéutica.
Esto proporciona una nueva manera de abordar el problema de la resistencia causada por inhibidores de pequeña molécula dirigidos a KRAS. En esta revisión, resumimos los avances clave recientes en el desarrollo de PROTACs dirigidos a KRAS, con un enfoque distinto en desencadenantes específicos que se dirigen directamente a KRAS -específicamente sus subtipos principales: uno que se une directamente a variantes mutantes de KRAS (por ejemplo, G12C, G12D), y el otro siendo desencadenantes pan-KRAS. Concurrentemente, extendemos nuestra discusión a los desencadenantes indirectos dirigidos a KRAS, que no se unen directamente a KRAS pero modulan su actividad de señalización o estabilidad proteica mediante la tarareo de proteínas reguladoras upstream/downstream en el camino KRAS (por ejemplo, SOS1, FAK, AKT).
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