Inhibidores del oncogen KRAS ofrecen promesa para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC). En este estudio, mostramos que un inhibidor selectivo y covalente de pequeña molécula de la conformación activa (ON) de RAS-G12D, RMC-9945, ejerce control duradero sobre la enfermedad en modelos preclínicos de cáncer colorrectal con metástasis hepáticas tempranas, pero su actividad terapéutica disminuyó en el cáncer metastásico avanzado. Las metástasis tratadas con RMC-9945 experimentaron una transición desde un estado transcriptómico asociado a pronóstico pobre Emp1+ hasta un estado de células madre tipo Lgr5+ impulsado por WNT que resiste la ausencia de actividad de RAS-G12D. Este cambio en el estado celular ocurrió dentro de horas del tratamiento con inhibidor de RAS(ON) mediante una modificación limitada en el uso de factores de transcripción y remodelación cromatínica.
La conversión forzada de células metastásicas al estado Lgr5+ a través de la inhibición de RAS-G12D, seguida por ablación genética de esta población, redujo la carga metástasis y prolongó la supervivencia en un modelo murino de mCRC. En general, estos hallazgos preclínicos demuestran un papel central para el oncogen KRAS en la regulación de la plasticidad celular en mCRC. Mostramos que la inhibición del oncogen KRAS en modelos preclínicos de mCRC avanzado ejerce un beneficio limitado, principalmente debido a la reversión de las células tumorales a un estado tipo célula madre. Nuestros hallazgos resaltan los efectos contextuales dependientes de las mutaciones del oncogen KRAS y subrayan la plasticidad celular como una oportunidad terapéutica.
Vea el comentario relacionado de Eng y Yilmaz et al., p. 201.
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