Amplificación en cascada de cargas terapéuticas para la inmunoterapia del cáncer.

Lograr una entrega suficiente de la carga terapéutica sigue siendo un desafío significativo en la terapia génica, especialmente en la inmunoterapia contra el cáncer, donde los umbrales de carga son críticos para la eficacia. Para abordar esto, desarrollamos un sistema de Amplificación en Cascada de Cargas Terapéuticas (CATP), aprovechando nanopartículas lipídicas (LNPs) para co-deliverar mRNA autoamplificante (SamRNA) y mRNA modificado que codifica capSIDs y envolturas del virus alphavirus. El sistema CATP inicia un proceso de doble amplificación: la SamRNA amplifica las cargas terapéuticas dentro de las células transfecadas, mientras que los proteínas de capSID y envoltura empaquetan la SamRNA en partículas virales defectivas para infectar células vecinas, lo que permite una segunda amplificación de carga. Esta infección de un solo ciclo garantiza una mayor eficacia manteniendo la seguridad.

Estudios in vitro e in vivo demostraron la superioridad del sistema CATP sobre la entrega convencional de SamRNA. En un modelo de melanoma B16F10, el CATP logró un aumento de 525 veces en los niveles intratumorales de IL-12, lo que resultó en una regresión tumoral y memoria inmunitaria a largo plazo. La plataforma también mostró aplicabilidad amplia, tratando eficazmente el cáncer colorrectal MC38, el cáncer de colon CT26 y el adenocarcinoma ductal pancreático P53null KrasG12D.

Además, la optimización de las cargas terapéuticas con IL-18 mutante mejoró aún más la eficacia antitumoral. El sistema CATP representa una aproximación transformadora a la terapia génica, proporcionando una plataforma escalable, segura y potente para la inmunoterapia contra el cáncer. Su estrategia de doble amplificación ofrece nuevas oportunidades para superar las limitaciones de carga en diversas malignidades.