El análisis multiómico descubre marcadores predictivos para la eficacia y los resultados del quimoimmunoterapia en cánceres avanzados de vías biliares inquirrectibles.

Las tasas de respuesta limitadas de los inhibidores de puntos de control inmune en cánceres del tracto biliar (BTC) destacan la necesidad de biomarcadores efectivos para optimizar la selección de pacientes. Se analizaron tejidos tumorales basales de 125 pacientes con BTC avanzado tratados con quimioinmunoterapia de primera línea utilizando secuenciación de ADN dirigida y secuenciación de ARN en masa. Se realizaron experimentos in vitro e in vivo para investigar el papel de los biomarcadores identificados en BTC. Mutaciones en TP53, BRCA2, genes citocinas y alta carga mutacional tumoral estuvieron significativamente asociadas con la respuesta al tratamiento.

En contraste, las mutaciones KRAS G12D y ARID1A se vincularon a peores resultados de supervivencia. Niveles elevados de expresión de CXCL9 y CTLA4 estuvieron asociados con una mejora en la respuesta al tratamiento, supervivencia sin progresión prolongada y supervivencia general. Utilizando estos biomarcadores, los pacientes se categorizaron en tres subtipos moleculares, con pacientes del Tipo I demostrando los mejores resultados bajo quimioinmunoterapia. El análisis subsiguiente de ARN reveló que la elevación de la expresión CXCL9 estaba asociada con un aumento en la expresión de puntos de control inmune dentro del tumor y una mayor actividad inmune en el microambiente tumoral.

En el modelo murino ortotópico de carcinoma de conducto hepático, la sobreexpresión de CXCL9 mejoró la eficacia de la quimioinmunoterapia. La histoquímica eucitométrica mostraron que CXCL9 promovió la infiltración y activación de células T. Experimentos in vitro utilizando varias líneas celulares de BTC demostraron adicionalmente que CXCL9 era esencial para mantener la citotoxicidad de las células T. Los efectos moduladores del sistema inmune de CXCL9/CTLA4 y su valor predictivo para la eficacia del tratamiento se validaron posteriormente en una cohorte multicéntrica de BTC.

Este estudio identificó varios biomarcadores predictivos asociados con la respuesta y eficacia de la quimioinmunoterapia en BTC avanzado, ofreciendo valiosas perspectivas para la estratificación del paciente y el refinamiento de las estrategias terapéuticas.