Un estudio de fase Ia/b del inhibidor de MEK1/2, binimetinib, en combinación con el inhibidor de MET, crizotinib, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado con mutación en RAS (MErCuRIC).

Abordar el cáncer colorrectal (CCR) con mutación en RAS (MT) sigue siendo un desafío importante, principalmente debido a la omnipresencia de los circuitos de retroalimentación mediados por RAS/MEK. Los estudios preclínicos identificaron a MET/STAT3 como un mediador importante de la resistencia al bloqueo de KRAS-MEK1/2 en el CCR MT.

Este estudio de escalada de dosis/expansión evaluó la seguridad y la eficacia inicial del inhibidor de MEK1/2, binimetinib, en combinación con el inhibidor de MET, crizotinib, en pacientes con CCR avanzado MT. En la fase de escalada de dosis, los pacientes con tumores sólidos avanzados recibieron binimetinib con crizotinib, utilizando un diseño de escalada continua de 6 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la seguridad/tolerabilidad. Una posterior expansión de dosis en pacientes con CCR MT evaluó la respuesta al tratamiento. Se recogieron muestras de sangre para los análisis de farmacocinética, biomarcador de MET y ctDNA, y biopsias de piel/tumor para los análisis de farmacodinámica, inmunohistoquímica (IHQ) de c-MET, hibridación in situ (ISH) de MET y análisis de hibridación in situ de ADN de MET.

Se reclutaron veinte pacientes en 3 cohortes en la fase de escalada de dosis. La DMT fue binimetinib 30 mg dos veces al día, días 1-21 cada 28 días, con crizotinib 250 mg una vez al día de forma continua. Las toxicidades limitantes de la dosis incluyeron transamininitis de grado ≥ 3, aumento de la creatina fosfoquinasa y fatiga. Se incluyeron treinta y seis pacientes con CCR metastásico MT en la fase de expansión de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos mostraron evidencia de interacción con el objetivo. En todo el estudio, los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EAR) más frecuentes fueron erupción cutánea (80,4%), fatiga (53,4%) y diarrea (51,8%), con EAR de grado ≥ 3 que ocurrieron en el 44,6%. La mejor respuesta clínica dentro de la cohorte de CCR MT fue enfermedad estable en siete pacientes (24%). Se observó una sobreexpresión tumoral de MET (IHQ, puntuación H > 180 y MET ISH + 3) en 7 pacientes (24,1%), con amplificación de MET presente solo en 1 de estos pacientes.

Este paciente interrumpió el tratamiento precozmente durante el ciclo 1 debido a la toxicidad. Los pacientes con una alta frecuencia alélica basal de RASMT tuvieron una mediana de supervivencia global significativamente más corta en comparación con los pacientes con una baja frecuencia alélica basal de KRASMT. La combinación de binimetinib/crizotinib mostró una tolerabilidad deficiente y no se observaron respuestas objetivas en pacientes con CCR avanzado MT. Número EudraCT: 2014-000463 - 40 (20/06/2014: Un estudio secuencial de fase I de inhibidores de MEK1/2, PD-0325901 o binimetinib, en combinación con el inhibidor de cMET, crizotinib, en pacientes con mutación en RAS y tipo salvaje en RAS con c-MET aberrante).