Las mutaciones en el protooncogén KRAS, particularmente en el codón 12, se encuentran entre las alteraciones genéticas más frecuentes en diversos cánceres, y KRASG12V representa aproximadamente el 25% de todas las mutaciones de KRAS observadas en adenocarcinomas de pulmón, páncreas y colon. A pesar de las mejoras en los regímenes de tratamiento que utilizan terapia dirigida e inhibidores de puntos de control inmunitario, las opciones de inmunoterapia celular para los cánceres con mutación en KRAS siguen siendo esquivas.
Por lo tanto, desarrollamos dos receptores quiméricos de antígenos (CAR) anti-KRASG12V/HLA-A*02:01 tipo TCRm (TCRm CAR) que contienen diferentes regiones de bisagra y, alternativamente, un activador de células T bispecífico (BiTE) anti-KRASG12V/HLA-A*02:01 tipo TCRm para explorar la inmunoterapia dirigida al neoantígeno KRASG12V, que es muy prevalente. Las células JNL-reporteras redirigidas por CAR o expuestas a BiTE demostraron una potente capacidad de señalización tras el reconocimiento de KRASG12V.
Además, las células T y NK humanas con CAR indujeron la liberación de IFN-γ y citotoxicidad celular al entrar en contacto con células diana que expresaban el péptido KRASG12V, y el CAR anti-KRASG12V con bisagra Strep-tagII mostró una reactividad superior en comparación con un CAR con bisagra humana IgG1-Fc. De manera similar, un nuevo BiTE tipo TCRm indujo una fuerte inmunidad celular contra KRASG12V. En contraste, observamos solo respuestas muy bajas mediadas por CAR o BiTE a los complejos KRASG12V/HLA-A*02:01 presentados de forma natural.
En resumen, este estudio demuestra que el péptido KRASG12V5-14 derivado de la mutación puede ser eficazmente dirigido por CAR tipo TCRm y células T redirigidas por BiTE, lo que sugiere que el CAR o BiTE anti-KRASG12V tipo TCRm representan formatos prometedores para avanzar en la inmunoterapia dirigida a neoepítopos de KRAS mutado. MENSAJES CLAVE: Desarrollo exitoso de CAR y BiTE tipo TCRm que se dirigen a KRAS/HLA-A*02:01 mutado. El CAR y el BiTE anti-KRASG12V tipo TCRm inducen una potente inmunidad contra el neoepítopo KRASG12V. Los CAR y BiTE anti-KRAS/HLA-I tipo TCRm son nuevas terapias para la inmunoterapia del cáncer.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!