La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer al activar el sistema inmunitario para lograr respuestas duraderas. A pesar de estos éxitos, su eficacia sigue estando en gran medida limitada en los tumores inmunológicamente "fríos", caracterizados por una escasa infiltración de células T y una baja carga mutacional, como el cáncer de mama triple negativo (CMTN) y el cáncer colorrectal con microsatélites estables. Para superar esta limitación, investigamos una estrategia combinada que utiliza melitina (MEL) y clonidina (CLD). Entre ellas, la MEL pertenece a un péptido anfipático catiónico que no solo presenta actividad antitumoral directa, sino que también promueve la liberación de antígenos asociados al tumor, lo que podría iniciar una respuesta inmunitaria.
Además, la CLD, un agonista del receptor adrenérgico ?2 aprobado por la FDA, ha demostrado mejorar el reclutamiento de células T CD8+. Aquí, desarrollamos un hidrogel termosensible inyectable basado en poli(ácido láctico-co-glicólico)-poli(etilenglicol)-poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA-PEG-PLGA, PPP) para la coadministración controlada espacial y temporalmente de MEL y CLD en los sitios tumorales. El hidrogel PPP exhibió un excelente comportamiento de transición sol-gel a temperaturas fisiológicas, lo que permitió una retención localizada y una liberación sostenida. MEL@PPP promovió la apoptosis e indujo la muerte celular inmunogénica in vitro.
En los modelos de cáncer de mama 4T1 ortotópicos, el hidrogel cargado con MEL/CLD (MEL + CLD)@PPP inhibió significativamente el crecimiento tumoral y remodeló el microambiente inmunitario, como la promoción de la maduración de las células dendríticas y la activación de las células T en los tumores, como lo demuestra el aumento de la expresión de marcadores citotóxicos (IFN-? y granzima B).
Además, (MEL + CLD)@PPP no causó cambios significativos en la presión arterial.
Además, cuando se combinó con un anticuerpo anti-PD-L1, (MEL + CLD)@PPP mejoró significativamente la eficacia terapéutica tanto en las células tumorales 4T1 como en las CT26, y alivió el agotamiento de las células T y la polarización de los macrófagos de tipo M2.
Estos hallazgos sugieren que la inyección peritumoral de un hidrogel termosensible representa un enfoque de "matar dos pájaros de un tiro" que logra una liberación continua de fármacos en el sitio tumoral y aumenta la inmunogenicidad tumoral, ofreciendo una estrategia novedosa y optimizada para el tratamiento del "cáncer frío".
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