La activación del sistema de tráfico vesicular, incluyendo el reciclaje endosómico y la liberación de vesículas extracelulares (VE), representa una mecanismo adaptativo en células cancerosas para contrarrestar señales de estrés celular o muerte necroptótica, lo que dificulta el tratamiento del cáncer.
Sin embargo, los mecanismos subyacentes permanecen poco comprendidos. De hecho, nuestro estudio demuestra que la inhibición de la proteína que contiene valosina (VCPi) induce la liberación de VE y necroptosis en cáncer colorrectal (CCR), pero no logra un efecto sinérgico con la inmunoterapia. Mecanicamente, VCPi retrasa la degradación del proteinato de dominio de kinasa de línea mixta (MLKL), un regulador crítico de necroptosis y tráfico endosómico. El abaratamiento de MLKL reduce la necroptosis mediada por VCPi, la liberación de VE y el reciclaje del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).
La VCPi conduce a la acumulación de MLKL, lo que recluta la compleja retromer y la proteína GTPasa-activadora TBC1D5 para inactivar Rab7A. Esto redirige las vesículas cargadas con PD-L1 hacia la superficie celular mediante la compleja retromer, resultando en supresión inmunitaria. Notablemente, el objetivo de la compleja retromer mejora la eficacia terapéutica de la combinación de inhibidores de VCP y terapia anti-PD-L1 en CCR, ofreciendo una estrategia prometedora de inmunoterapia.
Nuestro estudio ilustra el papel de la compleja retromer en mediar el reciclaje de PD-L1 durante la necroptosis inducida por VCPi y revela que la inhibición dual de VCP y la compleja retromer potencia la eficacia de la inmunoterapia en CCR.
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