El butirato de sodio inhibe el desarrollo del cáncer colorrectal al reducir la polarización de los macrófagos M2 y la expresión de PD-L1.

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producidos por las bacterias del intestino, están siendo reconocidos como una forma importante de terapia antineoplásica; sin embargo, su potencia antitumoral y los mecanismos subyacentes permanecen poco claros. Aquí, utilizamos transcriptómica a nivel individual para identificar el mecanismo mediante el cual el AGCC natrio butirato (NaB) inhibió el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR) y explorar nuevas estrategias para combinar NaB con terapias inmunológicas existentes contra CCR. Se utilizaron modelos de ratón inducidos por azoximetano (AOM)/sulfato sódico de dextrano (DSS) de colitis y un modelo subcutáneo de tumor en ausencia de macrófagos para determinar los efectos del NaB sobre CCR. El secuenciado de ARN perfiló el cambio en la paisaje inmune del CCR después del tratamiento con NaB.

Se exploró la sinergia entre NaB y el bloqueo del ligando 1 del receptor de muerte programada (PD-L1) en sistemas de cultivo conjunto de macrófagos y CCR. Mostramos que NaB redujo significativamente la inflamación, especialmente la polarización de los macrófagos M2, la carga tumoral, el daño histopatológico e Índice de Actividad de Enfermedad en ratones AOM/DSS y disminuyó la infiltración de macrófagos tumorales asociados (MTA) PD-L1+ en tejidos de CCR. Estos efectos dependían de la presencia de macrófagos y del señalamiento HDAC/TLR4/MyD88. La sinergia con el bloqueo del PD-L1 subraya la necesidad de una evaluación clínica de esta terapia combinada.IMPORTANCIAEl CCR sigue siendo la causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial, y se necesitan urgentemente nuevas estrategias terapéuticas.

Nuestro estudio revela que NaB, un metabolito natural derivado del intestino, puede remodelar el entorno inmune tumoral limitando los macrófagos M2 pro-tumorales y reduciendo la infiltración de macrófagos PD-L1+. Al combinar transcriptómica a nivel individual con modelos de ratón, identificamos cómo el butirato actúa mediante el camino HDAC/TLR4/MyD88 y demostramos su sinergia con el bloqueo del PD-L1.

Estos hallazgos destacan el potencial del butirato como agente accesible y de bajo toxicidad para potenciar las terapias inmunológicas existentes y ofrecen una clara justificación para ensayos clínicos que exploran combinaciones de butirato-inhibidores de puntos de control inmune en CCR.