La aplicación de estrategias de medicina personalizada para el tratamiento de cánceres colorrectales con mutaciones en PIK3CA es de gran interés clínico.
Sin embargo, se ha observado resistencia a los inhibidores del camino PI3K como agentes únicos en múltiples ensayos clínicos, lo que hace necesario identificar terapias combinadas que superen o prevengan la resistencia a las estrategias de medicina personalizada. Previos estudios de nuestro grupo identificaron que la inhibición del mTORC1/2 es necesaria para inducir una respuesta en cánceres colorrectales con mutaciones en PIK3CA. El inhibidor del camino PI3K/mTORC1/2 copanlisib ha demostrado cierta actividad clínica en tumores sólidos con mutaciones en PIK3CA como parte del ensayo NCI-MATCH. En este estudio, evaluamos potenciales terapias combinadas que podrían mejorar la eficacia de copanlisib y otros inhibidores similares en cánceres colorrectales con mutaciones en PIK3CA.
Usando un método innovador de pantalla de alta a travésput de fármacos en organoides cancerosos derivados de ratones mutantes Apc- y Pik3ca-, identificamos navitoclax, un inhibidor de la familia BCL-2, como un fármaco que podría potencialmente mejorar la respuesta a copanlisib. En múltiples modelos in vitro e in vivo de cáncer colorrectal, navitoclax mejoró la inhibición PI3K/mTOR (copanlisib, sapanisertib y dactolisib) y indujo apoptosis.
Además, examinamos estas terapias combinadas en un panel de organoides cancerosos derivados de pacientes con perfiles mutacionales variados. Estos estudios indican que las mutaciones KRAS podrían conferir resistencia. Asimismo, identificamos BCL-xL como el principal objetivo de la familia BCL-2 importante para la respuesta a esta combinación en este contexto. Esto proporciona una fuerte justificación para la inhibición del mTORC1/2 y de la familia BCL-2 como una potencial estrategia terapéutica para cánceres colorrectales con mutaciones en PIK3CA.
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