Integración multiómica descifra la heterogeneidad inmuno-metabólica en el CRC: un modelo pronóstico y estrategias terapéuticas dirigidas a ANGPTL4/FABP4/RBP7.

La heterogeneidad del entorno microambiental inmune tumoral (TIME) y la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal (CRC) presentan desafíos clínicos significativos. En este estudio, se utilizaron 1136 muestras de CRC provenientes de TCGA y GEO para el diseño general del estudio, y la clasificación de subtipos tumorales (Immunity_High e Immunity_Low) se realizó específicamente en la cohorte TCGA (n = 568) utilizando análisis de riqueza génica por muestra única (ssGSEA) y reducción dimensional t-SNE; se seleccionó t-SNE porque el estudio enfocaba en distinguir características de agrupamiento local de subtipos inmunes, lo que excela en mejorar la agregación de muestras dentro de los subtipos y resaltar diferencias locales, lo cual coincide con las necesidades de clasificación, por lo tanto no se utilizó UMAP (priorizando la preservación de estructura global). La cohorte GEO (n = 568) fue utilizada para la validación subsiguiente del modelo pronóstico y los resultados. Se desarrolló un modelo pronóstico de 12 genes, compuesto por ANGPTL4, FABP4, RBP7 y 9 genes adicionales no esenciales (CCL22, NOS2, TGFB3, APOD, CHGB, CX3CL1, APOBEC3F, LCN12, BST2), utilizando regresión de Cox con operador de contracción mínima absoluta (LASSO-Cox regression).

Se investigaron las funciones de los genes esenciales y candidatos terapéuticos potenciales mediante secuenciación a nivel individual, acoplamiento molecular, simulaciones dinámicas, análisis de sensibilidad a medicamentos, Atlas de Proteínas Humano (HPA) y reacción en cadena cuantitativa en tiempo real (qPCR). El subtipo Immunity_High, caracterizado por la presencia de células T CD8+, células NK activadas y genes HLA regulados hacia arriba, demostró una supervivencia mediana extendida (65 vs. 38 meses, prueba log-rank, p < 0,001). El subtipo Immunity_Low mostró un enriquecimiento de macrófagos M0 y marcadores de activación estromal. El modelo pronóstico demostró un valor predictivo moderado con un rendimiento ligeramente mejor que la clasificación CMS (TCGA AUC = 0,76; GEO AUC = 0,70; AUC de clasificación CMS = 0,68).

La secuenciación a nivel individual reveló que ANGPTL4 puede regular la polarización de macrófagos mediante microARN-21 (miR-21) exosómico, FABP4 impulsó la reprogramación metabólica de fibroblastos y RBP7 podría aumentar Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) a través del señalamiento de ácido retinoico (prueba de Wilcoxon suma de rangos, p = 0,001). El acoplamiento molecular y las simulaciones dinámicas identificaron la tretinoina y el rosiglitazona como candidatos terapéuticos potenciales, con un tratamiento combinado predicho para reducir el volumen tumoral en modelos, con el efecto antitumoral de su combinación en modelos actualmente solo una predicción de biología computacional, careciendo de validación experimental. La histoquímica inmunológica (IHC) y la qPCR validaron la regulación hacia arriba de ANGPTL4/FABP4/RBP7 (tumor vs controles; células CRC, p < 0,001), respaldando roles protumoriales.

Este estudio multiómico integra datos multiomícos para elucidar la heterogeneidad inmuno-metabólica en CRC, estableciendo un modelo pronóstico preciso y proporcionando evidencia bioinformática de los roles clave de ANGPTL4, FABP4 e RBP7 en el entorno microambiental tumoral, sugiriendo así estrategias novedosas para superar la resistencia a la inmunoterapia.