Un anticuerpo bifuncional que se dirige a PD-L1/TNFR2 aumenta la orientación hacia el tumor y potencia la eficacia antitumoral en cáncer colorrectal.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han mostrado una eficacia limitada en el cáncer colorrectal (CRC), principalmente debido al entorno microambiental tumoral (TME) supresor del sistema inmunológico que incluye células T reguladoras (Tregs) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs).

Además, los efectos fuera del blanco de los ICIs pueden reducir la acumulación de medicamentos en tejidos tumorales y llevar a eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, comprometiendo aún más su utilidad clínica. Usando tecnología knob-into-hole, desarrollamos ATAPL1, un anticuerpo bifuncional que se dirige tanto al ligando 1 de muerte programada (PD-L1) como a la receptora del factor de necrosis tumoral 2 (TNFR2). En múltiples modelos murinos subcutáneos y ortotópicos de CRC, ATAPL1 fue evaluado por su capacidad para dirigirse al tumor, su eficacia antitumoral, sus efectos inmuno-moduladores dentro del TME y posibles combinaciones con quimioterapias estándar. En comparación con la monoterapia ?PD-L1 o ?TNFR2, ATAPL1 mostró una mayor acumulación en el tumor y una eficacia antitumoral significativamente mejorada, sin toxicidad significativa.

Moduló efectivamente el TME disminuyendo las Tregs supresoras del sistema inmunológico y los MDSCs monocíticos (M-MDSCs), mientras que promovía la activación de células T CD8+ y la función macrofágica. ATAPL1 también primó una vigilancia inmunitaria a largo plazo, sugiriendo actividad antitumoral duradera.

Además, ATAPL1 superó la resistencia a la quimioterapia y mostró efectos terapéuticos superiores cuando se combinaba con FOLFOX o FOLFIRI en comparación con el tratamiento individual.

Estos hallazgos respaldan a ATAPL1 como una estrategia terapéutica prometedora de doble objetivo para el CRC. Ofrece la potencialidad de superar la resistencia inmunitaria y a la quimioterapia, reducir los efectos fuera del blanco y mejorar los resultados del tratamiento mediante la activación inmunológica mejorada y una mayor dirigibilidad hacia el tumor.