Degradación Dirigida de Ácido Hialurónico Mejoró la Inhibición del Crecimiento Tumoral en Modelos de Cáncer Gastrointestinal.

Antecedentes. La matriz tumoral rica en hidroxiaranasano (HA) en tumores sólidos puede prevenir la inhibición efectiva del crecimiento tumoral al dificultar la entrega de fármacos e infiltración de células inmunes.

Sin embargo, la degradación de HA sola mediante el suministro sistémico de hidruronidasa no ha mostrado una mejora significativa en la inhibición del crecimiento tumoral. Objetivos/Métodos. En este estudio, se abordó la degradación de hidroxiaranasano utilizando moléculas anticuerpo-enzima (AbEn) mediante la fusión de anticuerpos a una hidruronidasa humana recombinante (HYAL). Resultados.

Las moléculas AbEn fueron estables, retuvieron tanto la actividad de unión al antígeno como la enzimática y demostraron una vida media sérica prolongada de 132 h en modelos rodentinos. En el modelo tumoral rico en HA de cáncer colorrectal, el AbEn dirigido a fibroblastos asociados con el cáncer (CAF), TAVO423 (anticuerpo trispecífico FAP × LRRC15 × HYAL) logró una mayor descomposición intratumoral de HA resultando en una mejor inhibición del crecimiento tumoral en comparación con la hidruronidasa no dirigida.

Además, la combinación de TAVO423 con otras modalidades de tratamiento dirigidas a células tumorales sólidas como 5-fluorouracilo (5-FU), anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, un enganchador biespecífico de células T (TCE) PD-L1 × CD3 y un conjugado inmunocarreado (ADC) dirigido a CD318 todos demostraron valores mejorados de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 49 al 67% en comparación con los valores TGI monoterapéuticos respectivos del 1 al 28%.

Además, TAVO423 mejoró la respuesta antitumoral de un 5T4 × CD3 TCE aumentando el TGI del 73% al 92% en un modelo in vivo de cáncer pancreático rico en HA. La degradación mediada por CAF dirigida a HA mediante TAVO423 también revertió la exclusión inmune al aumentar la densidad de linfocitos citotóxicos tumor-infiltrantes (TILs) CD8+ entre 6 y 9 veces y se sintergizó con el bloqueo de PD-1 para mejorar el TGI del 33% al 51% en un modelo in vivo de cáncer de mama EMT-6 inmunocompetente. Conclusiones.

Estos hallazgos demostraron el amplio potencial de la plataforma modular AbEn para la degradación dirigida de HA para superar la barrera de entrada en tumores sólidos ricos en matriz tumoral (CAFs) con alta concentración de HA.